近日，復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“TMEM92 shields DDX3X from TTC3-mediated degradation to confer chemoresistance in triple-negative breast cancer”，本研究發(fā)現(xiàn)TMEM92 在三陰性乳腺癌（TNBC）中顯著表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān)。從功能上看，TMEM92 的缺失在體外和體內(nèi)均能抑制 TNBC 細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和存活，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在治療方面，靶向 TMEM92 可使 TNBC 細(xì)胞和異種移植瘤對順鉑敏感。在 MDA-MB-231 細(xì)胞中，TMEM92 基因敲除使順鉑的 IC50 降低了 44.0%，在 BT-549 細(xì)胞中降低了 42.9%，與順鉑單獨(dú)使用相比，TMEM92 的缺失使順鉑誘導(dǎo)的腫瘤生長抑制作用提高了約 70.6%。本研究發(fā)現(xiàn)了一種新型的TMEM92DDX3XTTC3軸，該軸調(diào)節(jié)DDX3X蛋白的穩(wěn)定性并驅(qū)動(dòng)三陰性乳腺癌（TNBC）的進(jìn)展和化療耐藥性，揭示了TNBC中潛在的預(yù)后和治療脆弱性。

三陰性乳腺癌：高惡性、高耐藥的治療困境與新型分子靶點(diǎn)迫切需求

01

三陰性乳腺癌（TNBC）在臨床環(huán)境中是乳腺癌中最難對付的亞型之一。其特點(diǎn)是惡性程度高，容易擴(kuò)散到身體其他部位（轉(zhuǎn)移），預(yù)后極差。從流行病學(xué)角度來看，TNBC 占新發(fā)乳腺癌病例的 10% 至 15%，預(yù)后最差，也被稱為“最毒乳腺癌”。TNBC 的特征在于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 2（HER2）均無表達(dá)。因此，TNBC 對內(nèi)分泌治療和靶向 HER2 的治療天然不敏感，而這些療法在其他乳腺癌亞型中是有效的。因此，TNBC 的治療手段主要依賴于細(xì)胞毒性化療，以鉑類藥物如順鉑（DDP）為治療基石，尤其是對于攜帶胚系 BRCA 突變的患者。從機(jī)制上講，DDP 主要通過形成 DNA 鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)發(fā)揮抗腫瘤作用，從而在快速增殖的癌細(xì)胞中誘導(dǎo)復(fù)制壓力、DNA 損傷和細(xì)胞凋亡。然而，由于順鉑缺乏腫瘤特異性，它也會(huì)損害正常增殖組織，導(dǎo)致諸如腎毒性、神經(jīng)毒性和骨髓抑制等劑量限制性毒性。然而，這些藥物的臨床應(yīng)用受到其頻繁出現(xiàn)的固有和獲得性化療耐藥性的嚴(yán)重阻礙，導(dǎo)致治療失敗率高和疾病復(fù)發(fā)率高。這一嚴(yán)峻的臨床現(xiàn)實(shí)凸顯了迫切需要確定三陰性乳腺癌發(fā)病機(jī)制中的新型分子驅(qū)動(dòng)因素，以便將其作為新的治療靶點(diǎn)加以利用。

TMEM92–DDX3X軸驅(qū)動(dòng)TNBC進(jìn)展

02

基于關(guān)于TMEM92在TNBC進(jìn)展中作用的發(fā)現(xiàn)，研究人員試圖探討其臨床相關(guān)性及潛在機(jī)制。為了進(jìn)一步評估TMEM92和DDX3X在TNBC中的臨床相關(guān)性，研究人員利用ROC Plotter數(shù)據(jù)庫分析了它們與化療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)共同提供了支持性的臨床證據(jù)，將TMEM92/DDX3X的表達(dá)與三陰性乳腺癌（TNBC）化療不敏感聯(lián)系起來。這一臨床觀察結(jié)果與體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，表明TMEM92的促腫瘤作用關(guān)鍵依賴于其穩(wěn)定DDX3X的能力。從機(jī)制上講，研究人員提出TMEM92通過抑制TTC3介導(dǎo)的DDX3X泛素化發(fā)揮作用，從而防止DDX3X降解，并促進(jìn)TNBC細(xì)胞的增殖、侵襲和化療耐藥。這些發(fā)現(xiàn)確立了一個(gè)新型的TMEM92-DDX3X信號(hào)軸，該軸驅(qū)動(dòng)TNBC的進(jìn)展和化療耐藥，為將該通路作為潛在治療策略提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。

三陰性乳腺癌中 TMEM92 和 DDX3X 的共表達(dá)及可能機(jī)制

結(jié)論

03

綜上所述，本研究表明TMEM92是三陰性乳腺癌（TNBC）中的關(guān)鍵致癌因子。它通過一種新型的競爭性結(jié)合過程穩(wěn)定DDX3X，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70681

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