三陰性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是惡性程度最高的乳腺癌亞型，由于缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)，這類乳腺癌患者無法從激素治療或HER2靶向治療中獲益。

目前，針對TNBC的治療手段相對有限，傳統(tǒng)化療雖然可以緩解部分癥狀，但療效往往不持久。并且，只有部分患者能從化療中獲得理想效果。為什么同樣的藥物，在不同患者身上效果差異如此之大？科學(xué)家們一直在尋找答案。

近期，一項(xiàng)發(fā)表在《自然》雜志上的研究，通過對超100名TNBC患者的近43萬個細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞分析，繪制出了一張前所未有的“腫瘤細(xì)胞地圖”。他們發(fā)現(xiàn)，不同患者之間的腫瘤在基因和細(xì)胞水平上具有獨(dú)特的特征，并且可能會影響免疫系統(tǒng)功能以及對治療的反應(yīng)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)了幫助預(yù)測患者對化療反應(yīng)程度的新策略，有望助力判斷哪些患者更易從化療中受益。

研究人員發(fā)現(xiàn)，根據(jù)癌細(xì)胞自身的基因表達(dá)特征，可以將三陰性乳腺癌患者分為四種不同的“原型”，這四種原型與化療反應(yīng)密切相關(guān)：

原型1（ARC1）類似于乳腺分泌性細(xì)胞，與細(xì)胞凋亡和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)；

原型2（ARC2）類似于基底細(xì)胞，與較差的化療反應(yīng)相關(guān)。攜帶這種原型的患者對化療不敏感，更容易出現(xiàn)殘留病灶；

原型3（ARC3）以干擾素信號通路活躍為特征，與良好的化療反應(yīng)密切相關(guān)。這類患者更容易實(shí)現(xiàn)病理完全緩解——即化療后腫瘤完全消失；

原型4（ARC4）富集雄激素受體，代表了一類激素通路活躍的亞型。

▲研究示意圖（圖片來源：原始論文[1]）

過去的分析方式常常會將癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞混雜在一起，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有些三陰性乳腺癌患者腫瘤里，與免疫相關(guān)的基因非常活躍。他們曾將這種類型稱為“免疫調(diào)節(jié)型”，代表著腫瘤的免疫環(huán)境很活躍。

然而，新研究基于單個細(xì)胞的分析策略表明，過去找到的這些“免疫調(diào)節(jié)型”三陰性乳腺癌，很可能并非反映了腫瘤周圍免疫細(xì)胞的活躍程度，反而是癌細(xì)胞自身的基因特征。

此外，研究發(fā)現(xiàn)一個腫瘤內(nèi)部并非所有癌細(xì)胞都有著相同的特征。研究團(tuán)隊(duì)識別出13種在單個癌細(xì)胞層面反復(fù)出現(xiàn)的基因表達(dá)程序，這些程序反映了腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性。與良好化療反應(yīng)相關(guān)的程序包括，干擾素信號程序、細(xì)胞周期S期程序和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程序。

圖片來源：123RF

在腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞的組成同樣至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，與T細(xì)胞相比，巨噬細(xì)胞與化療反應(yīng)的關(guān)系更為密切。在化療效果好的患者中，干擾素信號相關(guān)的巨噬細(xì)胞更為豐富。而在化療效果差的患者中，與血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)重塑相關(guān)的巨噬細(xì)胞則占據(jù)主導(dǎo)地位。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員開發(fā)了兩個預(yù)測化療反應(yīng)的模型，可以通過常規(guī)檢測技術(shù)預(yù)測患者是否屬于高風(fēng)險人群。

這項(xiàng)研究為三陰性乳腺癌的治療提供了新的思路。通過分析患者腫瘤的類型，醫(yī)生在未來有望更準(zhǔn)確地預(yù)判化療效果，為高風(fēng)險患者提前規(guī)劃替代治療策略。此外，增強(qiáng)特定巨噬細(xì)胞亞型的抗腫瘤功能，或者靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，可能成為新的療法研發(fā)方向。

參考資料：

[1] Yan, Y., Lin, Y., Kumar, T. et al. Ecotypes of triple-negative breast cancer in response to chemotherapy. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10469-9

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