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從中、加失眠診療差異入手，看未來失眠治療范式轉(zhuǎn)變

2025年5月8日至12日，借由第十二屆湘雅精神醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議邀請(qǐng)，加拿大睡眠醫(yī)學(xué)專家Atul Khullar教授來到中國(guó)，先后走進(jìn)長(zhǎng)沙、廣州、上海、北京四座城市。Atul Khullar教授通過專題演講、病例研討、圓桌對(duì)話、醫(yī)院參訪等豐富形式，與國(guó)內(nèi)專家就失眠診療的最新理念與循證管理路徑展開深度交流。

借此機(jī)會(huì)，醫(yī)學(xué)界誠(chéng)邀Atul Khullar教授分享本次來華見聞，并對(duì)活動(dòng)中的學(xué)術(shù)精華進(jìn)行總結(jié)。

醫(yī)學(xué)界：

Khullar教授，感謝您來到中國(guó)。這次行程和中國(guó)同行、患者的交流，給您留下了什么印象？結(jié)合您在中國(guó)看到的情況，中加兩國(guó)的診療路徑和用藥模式主要有哪些不同？

Atul Khullar教授：

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很榮幸能參與本次活動(dòng)，與中國(guó)的醫(yī)學(xué)界專業(yè)同仁們交流探討。走訪長(zhǎng)沙、廣州、上海、北京幾座城市的過程中，我結(jié)識(shí)了眾多德高望重的同道，感受到中國(guó)醫(yī)療界對(duì)睡眠醫(yī)學(xué)的高度重視，并且致力于推動(dòng)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)科的發(fā)展壯大。

在臨床診療模式方面，中加兩國(guó)存在幾個(gè)值得關(guān)注的核心差異。

• 首先是診療路徑的起點(diǎn)不同：在加拿大，失眠患者由家庭醫(yī)生首診，而中國(guó)患者多直接前往專科。

• 其次是評(píng)估場(chǎng)所的差異：中國(guó)將睡眠實(shí)驗(yàn)室和設(shè)備集中于大型診療機(jī)構(gòu)或失眠專科，形成中心化格局；加拿大則多在社區(qū)開展，患者很少前往大型專科醫(yī)院。

• 最后是處方習(xí)慣：中國(guó)對(duì)非苯二氮?類（Z-drugs）和苯二氮?類藥物的使用頻次要遠(yuǎn)高于加拿大。目前雙食欲素受體拮抗劑（DORA）在加拿大上市應(yīng)用已有五年時(shí)間，醫(yī)生已經(jīng)開始將萊博雷生這類DORA藥物作為首選方案。但我相信，這一趨勢(shì)今后在中國(guó)也會(huì)逐步顯現(xiàn)。

醫(yī)學(xué)界：

結(jié)合您在加拿大的診療經(jīng)驗(yàn)，您認(rèn)為當(dāng)前失眠診療的難點(diǎn)主要體現(xiàn)在哪些方面？基于您攻克這些難點(diǎn)的經(jīng)驗(yàn)，有哪些可以分享給中國(guó)的醫(yī)生？

Atul Khullar教授：

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在加拿大，失眠專科醫(yī)生數(shù)量有限，多數(shù)患者由家庭醫(yī)生首診，但后者往往缺乏充足時(shí)間，面對(duì)復(fù)雜的全面評(píng)估常常望而卻步。與此同時(shí)，睡眠認(rèn)知行為治療（CBT-I）資源稀缺且分布零散，患者難以負(fù)擔(dān)；新型DORA藥物尚未全面納入醫(yī)保；睡眠醫(yī)學(xué)仍由呼吸科主導(dǎo)，多學(xué)科協(xié)作尚未真正建立。而在中國(guó)，至少在我到訪過的臨床中心，多學(xué)科協(xié)作已得到高度重視。

面對(duì)相似的挑戰(zhàn)時(shí)，我認(rèn)為中國(guó)同行可從三方面著手：

• 首先是簡(jiǎn)化流程。失眠的診療方案應(yīng)盡可能簡(jiǎn)潔，讓基層醫(yī)生也能掌握。當(dāng)前，加拿大正推動(dòng)睡眠醫(yī)學(xué)從大型專科向社區(qū)延伸，擴(kuò)大覆蓋面，這一策略已取得顯著成效。

• 其次是建立“睡眠優(yōu)先”的共病管理思維。失眠與抑郁、焦慮、睡眠呼吸暫停等密切相關(guān)[1-2]，治療不能孤立進(jìn)行。制定方案時(shí)應(yīng)充分考慮藥物對(duì)睡眠的影響，始終將睡眠問題置于臨床決策的核心位置。

• 最后是治療理念的優(yōu)化，也就是從關(guān)注“睡多久”轉(zhuǎn)向關(guān)注“睡眠質(zhì)量”與“日間功能改善”，加拿大也正在推動(dòng)這一轉(zhuǎn)變[1]。

醫(yī)學(xué)界：

失眠常見的并發(fā)癥非常多。在DORA這類精準(zhǔn)調(diào)控覺醒的藥物出現(xiàn)之后，積極干預(yù)失眠是否有可能從單純的“對(duì)癥處理”，升級(jí)為對(duì)共病軀體或精神疾病的“輔助治療”甚至“預(yù)防策略”？

Atul Khullar教授：

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這恰恰是失眠診療應(yīng)當(dāng)推進(jìn)的方向——我們不能再把干預(yù)失眠僅僅視為控制癥狀的手段，而應(yīng)當(dāng)將其作為一種主動(dòng)的、預(yù)防性策略。失眠與各類軀體及精神疾病深度交織，大量數(shù)據(jù)證實(shí)，在抑郁、神經(jīng)退行性疾病等共病出現(xiàn)之前，失眠往往已經(jīng)先行發(fā)生[3-5]，這一時(shí)序關(guān)系提示早期干預(yù)很可能具有預(yù)防共病的潛在價(jià)值。

DORA類藥物的出現(xiàn)為這一策略提供了關(guān)鍵支撐。這類藥物安全性高、耐受性好，能夠誘導(dǎo)接近自然的生理性睡眠[6,7]，使治療窗口提前，不必等到癥狀嚴(yán)重后再干預(yù)；在加拿大，我們正推動(dòng)其成為內(nèi)科、呼吸科、婦產(chǎn)科等多科室的常規(guī)工具。

關(guān)于預(yù)防性干預(yù)的確切獲益，證據(jù)仍在積累，但已觀察到積極信號(hào)——DORA有望降低抑郁發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也可能延緩認(rèn)知功能衰退[8,9]。無論這些獲益是源自藥物本身還是其誘導(dǎo)的自然性睡眠，都支持“DORA能為患者重建自然的睡眠狀態(tài)”的核心結(jié)論，支持我們將失眠治療前置。

醫(yī)學(xué)界：

中國(guó)專家對(duì)促眠藥物的半衰期普遍比較關(guān)注。DORA類藥物的半衰期和作用持續(xù)時(shí)間，與傳統(tǒng)的苯二氮?類有什么不同？能否展開再給我們分享一些？

Atul Khullar教授：

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用半衰期評(píng)判DORA類藥物并不合適，因?yàn)槠浔举|(zhì)并非傳統(tǒng)安眠藥，而是作用于食欲素受體的睡眠-覺醒調(diào)節(jié)劑，與作用于GABA受體的苯二氮?類有著根本不同的生理特性[6,7]。而DORA類藥物的作用時(shí)長(zhǎng)取決于與受體的結(jié)合及解離方式，而非單純的清除率。

以萊博雷生為例，它能快速與食欲素受體結(jié)合，也能快速解離；到了清晨，人體內(nèi)自然分泌的食欲素會(huì)將其從受體上置換下來[8]。這意味著即便半衰期較長(zhǎng)，藥物也不會(huì)在整個(gè)半衰期內(nèi)保持活性——它早已脫離受體，只是游離存在于體內(nèi)，不再產(chǎn)生藥理作用。歸根結(jié)底，半衰期只是決定其藥效時(shí)長(zhǎng)的次要因素，必須以全新視角去理解。

基于靶向食欲素受體的作用機(jī)制，DORA類藥物不僅更貼合人體天然節(jié)律，誘導(dǎo)接近自然的生理性睡眠[8]，還展現(xiàn)出明顯的安全性優(yōu)勢(shì)[9,10]。

醫(yī)學(xué)界：

DORA類藥物在加拿大的獲批時(shí)間較中國(guó)更早，使用經(jīng)驗(yàn)也更豐富。結(jié)合您的臨床經(jīng)驗(yàn)和既往研究數(shù)據(jù)，請(qǐng)您談?wù)勥@類藥物在使用過程中療效和安全性如何？有哪些建議可以給到中國(guó)醫(yī)生，以更好地掌握這種藥物的使用？

Atul Khullar教授：

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總體而言，DORA類藥物在加拿大五年來的真實(shí)世界表現(xiàn)，與臨床研究數(shù)據(jù)高度吻合——療效確切、安全性良好，并未出現(xiàn)任何新發(fā)或異常的不良反應(yīng)信號(hào)。

針對(duì)中國(guó)臨床醫(yī)生，我有幾點(diǎn)實(shí)踐建議可以分享。

• 首先是轉(zhuǎn)變認(rèn)知框架：DORA不是傳統(tǒng)安眠藥，而是睡眠-覺醒調(diào)節(jié)劑，應(yīng)以獨(dú)立視角去理解。

• 其次對(duì)于符合適應(yīng)癥的患者，DORA應(yīng)作為一線首選[1]。

• 換藥時(shí)建議“先加用后減停”，先持續(xù)使用DORA類藥物2到4周確保療效穩(wěn)定，再根據(jù)情況逐步減量或停用原用藥物。

• 最后是務(wù)必關(guān)注日間功能改善情況，很多患者日間功能明顯改善，但主觀上仍認(rèn)為睡眠時(shí)間變長(zhǎng)才是有效，而忽略日間功能的問診往往會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)療效過于悲觀。

專家展望

Atul Khullar教授：

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展望未來，我們期待獲得更多關(guān)于DORA衍生獲益的證據(jù)——包括抗抑郁效應(yīng)、抗譫妄效應(yīng)等。相關(guān)研究目前尚處于早期階段，但臨床改善效應(yīng)已經(jīng)明確可見。

專家簡(jiǎn)介

Atul Khullar教授

臨床與管理職務(wù)

• 北阿爾伯塔睡眠診所 醫(yī)學(xué)主任
  

• 加拿大MedSleep全國(guó)睡眠中心 高級(jí)顧問
  

• 埃德蒙頓睡眠、情緒與焦慮障礙門診 高級(jí)顧問
  

• 格雷修女醫(yī)院 睡眠醫(yī)學(xué)資深顧問
  

• 長(zhǎng)期擔(dān)任加拿大冬奧代表隊(duì)、埃德蒙頓油人隊(duì)等專業(yè)機(jī)構(gòu)睡眠健康顧問
  

學(xué)術(shù)資質(zhì)

• 加拿大皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)會(huì)員（FRCPC，精神病學(xué)）
  

• 美國(guó)精神病學(xué)與神經(jīng)病學(xué)委員會(huì)認(rèn)證（睡眠醫(yī)學(xué)專科）
  

• 美國(guó)肥胖醫(yī)學(xué)委員會(huì)認(rèn)證專家（DABOM）
  

• 美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)士（FAASM）
  

• 多倫多大學(xué)睡眠與情緒障礙專科培訓(xùn)、賓夕法尼亞大學(xué)兒童睡眠醫(yī)學(xué)專項(xiàng)培訓(xùn)
  

專業(yè)領(lǐng)域與行業(yè)影響力

• 深耕失眠、睡眠呼吸障礙、情緒/焦慮共病失眠、肥胖與睡眠障礙一體化診療 30 余年
  

• 加拿大慢性失眠管理德爾菲共識(shí)核心執(zhí)筆專家，引領(lǐng)加拿大失眠診療指南制定
  

• 全球講學(xué)超 600 場(chǎng)，參與多項(xiàng)失眠創(chuàng)新藥物臨床研究，主持 20 余項(xiàng)國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目，發(fā)表多篇睡眠醫(yī)學(xué)核心論文與專著章節(jié)

參考文獻(xiàn)：

[1]Morin, C. M., Khullar, A., Robillard, R., Desautels, A., Mak, M., Dang-Vu, T. T., Chow, W., Habert, J., Lessard, S., Alima, L., Ayas, N. T., MacFarlane, J., Kendzerska, T., & Lee, E. K. (2024). Delphi consensus recommendations for the management of chronic insomnia in Canada. Sleep Medicine, 124, 598-605. Licensed under CC BY-NC-ND 4.0.

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