5月25日，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Mitochondrial Carrier SLC25A13 Drives Ferroptosis Resistance and Immune Evasion via a STAT3–IFI6 Circuit in Breast Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員發現線粒體天冬氨酸/谷氨酸載體SLC25A13是三陰性乳腺癌（TNBC）中一個關鍵的免疫代謝驅動因子。SLC25A13在乳腺癌中表達上調，可預測不良預后，并與CD8+ T細胞浸潤減少相關。功能上，SLC25A13促進腫瘤生長、遷移和轉移，同時抑制鐵死亡并削弱CD8+ T細胞介導的細胞毒性。通過結構導向篩選，研究人員鑒定出HY-QS02682823是一種靶向SLC25A13的小分子降解劑，可誘導溶酶體依賴性的SLC25A13蛋白降解，增強鐵死亡，恢復CD8+ T細胞效應功能，并在同源移植的TNBC模型中提高抗PD-1治療的療效。這些發現揭示了SLC25A13–STAT3–IFI6軸是調控TNBC鐵死亡抵抗和免疫逃逸的關鍵通路。

癌癥免疫治療的核心武器：CD8? T細胞與多重腫瘤細胞死亡機制

01

癌癥免疫治療——尤其是免疫檢查點阻斷（ICB）和嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法——已重塑了治療格局，為晚期患者帶來了新的希望。其療效在很大程度上取決于在腫瘤微環境（TME）中重新激活并增強CD8+細胞毒性T細胞。這些細胞是清除腫瘤的最終效應細胞。活化的CD8+ T細胞可通過多種機制誘導腫瘤細胞死亡，包括凋亡、壞死性凋亡以及鐵死亡——一種近年來被發現的由脂質過氧化驅動的細胞死亡形式。

HY-QS02682823通過激活鐵死亡和增強CD8 T細胞功能抑制腫瘤生長和肺轉移

02

在確定可耐受的給藥窗口后，研究人員在免疫健全的同位乳腺脂肪墊腫瘤模型中評估了HY-QS02682823的抗腫瘤活性。與對照組相比，HY-QS02682823顯著減緩了腫瘤隨時間的生長，并降低了終點腫瘤重量，表明其具有持久的體內療效。

從機制上講，腫瘤切片的免疫熒光染色顯示，HY-QS02682823治療后脂質過氧化標志物4-HNE顯著增加，這與鐵死亡相關氧化損傷的強烈激活一致。與此同時，HY-QS02682823增加了腫瘤浸潤CD8+ T細胞的豐度。流式細胞術進一步揭示，在CD8+ T細胞群體中，IFN-γ+、TNF-α+和GZMB+細胞的頻率更高（圖10E）。因此，HY-QS02682823不僅提高了腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性，還增強了效應CD8+ T細胞的細胞毒性。

研究人員接著在肺轉移模型中測試了轉移控制效果。體內生物發光成像顯示，接受HY-QS02682823治療的小鼠全身和肺部腫瘤信號顯著降低。對肺表面結節的大體檢查和計數證實，轉移負荷在數量和大小上均顯著減少。一致的是，HY-QS02682823延長了荷瘤小鼠的生存期，并減少了每只動物肺表面的結節數量。綜上所述，這些數據表明HY-QS02682823能夠抑制原發腫瘤生長并抑制遠處肺轉移。

HY-QS026823通過激活鐵死亡與增強CD8? T細胞功能協同抑制腫瘤生長及肺轉移

結論

03

綜上，這些發現揭示了TNBC中鐵死亡抗性和免疫逃逸之間關鍵的代謝-轉錄聯系，同時支持了SLC25A13在乳腺癌隊列中的廣泛臨床相關性。未來還需要在其他乳腺癌亞型中進行進一步研究，以確定該機制是否適用于TNBC以外的類型。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75818

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