近日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院王學(xué)浩院士領(lǐng)銜在國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一篇題為“Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances”的重磅綜述：系統(tǒng)總結(jié)了乳酸及其介導(dǎo)的乳酸化修飾在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥中的核心作用，并詳細(xì)探討了靶向乳酸代謝與乳酸化的創(chuàng)新治療策略。

乳酸代謝與乳酸化研究里程碑時(shí)間線

范式轉(zhuǎn)變：乳酸是主動(dòng)的戰(zhàn)略調(diào)控者，而非被動(dòng)副產(chǎn)物

乳酸穿梭

長(zhǎng)久以來，乳酸在腫瘤中被視為一種在缺氧或能量代謝效率低下時(shí)產(chǎn)生的“代謝廢物”。文章開篇即指出，經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為，癌細(xì)胞即使在有氧條件下也傾向于通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，即“瓦博格效應(yīng)”，這通常被解釋為代謝異常。然而，最新證據(jù)表明，在許多腫瘤中，乳酸的積累可能是一種主動(dòng)的、受調(diào)控的代謝適應(yīng)策略，旨在主動(dòng)塑造微環(huán)境、逃避免疫攻擊、促進(jìn)惡性進(jìn)展。乳酸不僅僅是能量代謝的產(chǎn)物，更是一種關(guān)鍵的信號(hào)分子和戰(zhàn)略性調(diào)控因子，主動(dòng)參與調(diào)控免疫反應(yīng)、代謝適應(yīng)、表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組調(diào)控。

L-/D-乳酸及L-/D-乳酸化的生物合成

核心觀點(diǎn)：乳酸化——連接代謝與表觀遺傳的關(guān)鍵橋梁

腫瘤微環(huán)境

2019年，科學(xué)家首次報(bào)道了“組蛋白乳酸化”，這一突破性發(fā)現(xiàn)將乳酸與表觀遺傳學(xué)直接聯(lián)系起來。乳酸可以在特定酶催化下，將其乳酰基團(tuán)轉(zhuǎn)移到組蛋白或非組蛋白的賴氨酸殘基上，從而改變?nèi)旧|(zhì)的可及性，調(diào)控基因表達(dá)。乳酸化已成為繼乙酰化、甲基化之后，又一重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，乳酸化修飾廣泛存在于腫瘤中，并通過影響免疫逃逸、DNA修復(fù)、代謝重編程等多個(gè)關(guān)鍵通路促進(jìn)癌癥進(jìn)展。此外，乳酸化還能增強(qiáng)同源重組修復(fù)關(guān)鍵蛋白MRE11的功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)鉑類化療和PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥。

腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的“總指揮”：乳酸如何全方位促進(jìn)癌癥

腫瘤發(fā)生與進(jìn)展

該綜述詳細(xì)闡述了乳酸和乳酸化在腫瘤進(jìn)展各個(gè)階段的多重作用：

• 塑造免疫抑制微環(huán)境：高乳酸環(huán)境可抑制樹突狀細(xì)胞成熟、削弱T細(xì)胞功能、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖、并促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向促癌的M2型極化，全方位瓦解機(jī)體抗腫瘤免疫防線。

• 驅(qū)動(dòng)“代謝共生”：腫瘤細(xì)胞與周圍的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞之間形成“乳酸穿梭”。CAFs通過糖酵解產(chǎn)生乳酸，后者被腫瘤細(xì)胞攝取并用作能量原料，這種“反向瓦博格效應(yīng)”支持了腫瘤的快速生長(zhǎng)。

• 促進(jìn)血管生成與轉(zhuǎn)移：乳酸通過激活內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB/IL-8等信號(hào)通路，刺激腫瘤血管異常增生。同時(shí)，乳酸能誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力，并通過形成“轉(zhuǎn)移前微生態(tài)位”，為腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)隔器官的定植鋪平道路。

• 導(dǎo)致治療抵抗：乳酸不僅通過促進(jìn)DNA修復(fù)導(dǎo)致耐藥，還能通過乳酸化修飾穩(wěn)定耐藥相關(guān)蛋白。

乳酸相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

從機(jī)制到臨床：靶向乳酸通路的治療新策略

腫瘤的診斷與治療

基于對(duì)乳酸通路機(jī)制的深入理解，該綜述系統(tǒng)梳理了極具潛力的新型治療策略：

• 抑制乳酸生成：靶向乳酸脫氫酶 的抑制劑，可直接減少乳酸產(chǎn)生。

• 阻斷乳酸“運(yùn)輸”：抑制單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ，特別是負(fù)責(zé)乳酸外排的MCT4和負(fù)責(zé)乳酸攝取的MCT1，可破壞腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境間的乳酸交流，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。研究表明，抑制MCT4可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

• 干預(yù)乳酸化修飾：開發(fā)靶向乳酸化“書寫酶”或“擦除酶”的小分子抑制劑，直接調(diào)控致癌的乳酸化修飾。

• 聯(lián)合治療：將上述靶向乳酸代謝的藥物與現(xiàn)有化療、放療、靶向治療及免疫治療聯(lián)用，顯示出協(xié)同增效的巨大潛力，有望克服腫瘤耐藥。

研究意義與未來展望

乳酸和乳酸化不再被視為癌癥的伴隨現(xiàn)象，而是驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)程的核心引擎。這一認(rèn)知的轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤的精準(zhǔn)診療提供了全新的視角和工具箱。未來，通過檢測(cè)腫瘤的乳酸代謝水平或乳酸化修飾譜，可能實(shí)現(xiàn)對(duì)患者預(yù)后的更準(zhǔn)確判斷和治療方案的個(gè)性化選擇。靶向乳酸通路的藥物，無(wú)論是單藥還是聯(lián)合用藥，都已成為腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的研發(fā)方向之一，有望為無(wú)數(shù)癌癥患者帶來新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02672-x

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