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糖尿病腎臟病（DKD）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，約20%-40%的糖尿病患者會并發(fā)糖尿病腎病，且已成為我國新發(fā)慢性腎臟病（CKD）的首位病因[1]。一旦進展至終末期腎病，患者將面臨透析或腎移植的巨大負擔，生活質量嚴重下降，醫(yī)療費用急劇攀升。

在這樣的背景下，如何選擇既能有效降糖，又能保護腎臟的藥物，成為臨床醫(yī)生與患者共同關注的焦點。

近年來，聚乙二醇洛塞那肽等胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）在糖尿病患者中的心腎獲益證據(jù)不斷累積。2026年歐洲內分泌學大會（ECE）上，F(xiàn)IGHTING-3研究的腎臟終點結果正式公布，進一步為洛塞那肽的腎臟保護作用增添了有力證據(jù)。本文將對FIGHTING-3研究腎臟終點結果進行解讀，并對洛塞那肽的腎臟獲益相關證據(jù)進行全面回顧。

FIGHTING-3研究腎臟終點：洛塞那肽與其他GLP-1RAs腎臟結局總體相當[2]

研究設計

FIGHTING-3是一項多中心、回顧性、真實世界研究，數(shù)據(jù)來源于天津醫(yī)療健康數(shù)據(jù)平臺，覆蓋中國82家醫(yī)院。研究納入了接受洛塞那肽或其他GLP-1RAs治療至少12個月的成人2型糖尿病（T2D）患者。

研究采用傾向性評分匹配（卡鉗值=0.1）平衡了10個基線協(xié)變量，包括年齡、性別、糖尿病病程、心血管疾病史、血脂異常、高血壓、腎臟疾病史、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑使用情況、降壓藥物及降脂藥物使用情況。

復合腎臟終點定義為：估算腎小球濾過率（eGFR）下降≥50%、腎衰竭或全因死亡。

最終，洛塞那肽分別與司美格魯肽（1:1匹配，N=974）、利拉魯肽（1:1匹配，N=798）和度拉糖肽（1:1匹配，N=501）進行頭對頭比較。

洛塞那肽組的中位隨訪時間為29.5個月，司美格魯肽組為22.9個月，利拉魯肽組為27.2個月，度拉糖肽組為27.8個月。

洛塞那肽組的藥物覆蓋天數(shù)比例（PDC）達69.5%，高于其他同類藥物（圖1），提示用藥依從性更佳。

圖1.覆蓋天數(shù)比例（PDC）

洛塞那肽vs 司美格魯肽復合腎臟終點發(fā)生率相當

結果顯示，洛塞那肽與司美格魯肽組均只出現(xiàn)1例復合腎臟終點事件，發(fā)生率分別為0.41/1000人年和0.53/1000人年，盡管洛塞那肽在數(shù)值上顯示出復合腎臟終點風險更低的趨勢，但未達到統(tǒng)計學顯著差異（HR 0.69，95% CI: 0.07-7.29；P=0.762）（圖2）。

在復合腎臟終點事件中，兩組各發(fā)生1例腎衰竭，發(fā)生率無統(tǒng)計學顯著差異（P=0.766），且兩組均未發(fā)生全因死亡和eGFR下降≥50%不良事件（圖2）。

圖2.洛塞那肽和司美格魯肽復合腎臟終點及其組分發(fā)生率

洛塞那肽vs利拉魯肽復合腎臟終點發(fā)生率總體相當，全因死亡和eGFR下降風險顯著下降

洛塞那肽組和利拉魯肽組在治療期間各出現(xiàn)1例（0.1%）和4例（0.5%）復合腎臟終點事件，發(fā)生率分別為0.50/1000人年和2.34/1000人年，洛塞那肽組復合腎臟終點風險較利拉魯肽組降低85%（HR 0.15，95%CI:0.02-1.34；P=0.090），但未達到統(tǒng)計學顯著差異，可能與事件數(shù)較少有關（圖3）。

進一步分析各組分發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽組的全因死亡發(fā)生率顯著低于利拉魯肽組（HR 0.00，95%CI 0.00-0.00；P＜0.001），eGFR下降≥50%發(fā)生率也顯著更低（HR 0.00，95%CI 0.00-0.00；P＜0.001），腎衰竭發(fā)生率雖然有更低的趨勢，但未達到統(tǒng)計學顯著差異（HR 0.28，95%CI 0.03-3.07；P=0.296）（圖3）。

圖3.洛塞那肽和利拉魯肽復合腎臟終點及其組分發(fā)生率

洛塞那肽vs度拉糖肽復合腎臟終點發(fā)生率總體相當，全因死亡風險顯著下降

洛塞那肽組和度拉糖肽組在治療期間各出現(xiàn)1例（0.2%）和2例（0.4%）復合腎臟終點事件，發(fā)生率分別為0.83/1000人年和1.59/1000人年，洛塞那肽組復合腎臟終點風險較度拉糖肽組降低47%（HR 0.53，95%CI:0.05-5.99；P=0.611），但未達到統(tǒng)計學顯著差異（圖4）。

具體到各個組分，洛塞那肽組的全因死亡發(fā)生率顯著低于度拉糖肽組（HR 0.00，95%CI 0.00-0.00；P＜0.001），腎衰竭發(fā)生率兩組相當（HR 1.11，95%CI 0.07-17.28；P=0.942），且兩組均未發(fā)生eGFR下降≥50%不良事件（圖4）。

圖4.洛塞那肽和度拉糖肽復合腎臟終點及其組分發(fā)生率

FIGHTING-3研究心血管終點：洛塞那肽的心血管保護優(yōu)勢[3]

糖尿病患者的心血管與腎臟并發(fā)癥往往相伴相生，一個藥物的綜合心腎保護能力對于臨床選擇至關重要。2026年3月舉行的歐洲內科學大會（ECIM 2026）已經公布了FIGHTING-3研究心血管終點比較的結果，證實了洛塞那肽在降低心血管不良事件（MACE）風險方面不遜于其他GLP-1RA，甚至表現(xiàn)更優(yōu)。

該研究中，洛塞那肽分別與司美格魯肽（N=1978）、利拉魯肽（N=1955）和度拉糖肽（N=1847）進行1:1匹配，中位隨訪時間分別為29.50個月，22.97個月，30.36個月，27.50個月。研究主要終點：3P-MACE（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。

結果顯示：

• 洛塞那肽vs 司美格魯肽：相比司美格魯肽，洛塞那肽顯著降低3P-MACE風險38%（HR=0.62,P=0.025），且主要歸功于非致死性卒中風險的顯著下降（HR=0.53,P=0.011）。此外，洛塞那肽組的心衰住院風險顯著降低65%（HR=0.35,P=0.011）。

• 洛塞那肽vs 利拉魯肽：相比利拉魯肽，洛塞那肽3P-MACE風險顯著降低53%（HR=0.47,P<0.001）。其中，全因死亡風險顯著降低85%（HR=0.15,P=0.012），非致死性卒中風險顯著降低51%（HR=0.49,P=0.003）。洛塞那肽在降低心衰住院風險方面表現(xiàn)突出，相比利拉魯肽組顯著降低該風險高達80%（HR=0.20,P<0.001）。

• 洛塞那肽vs 度拉糖肽：與度拉糖肽相比，洛塞那肽也呈現(xiàn)出降低3P-MACE風險的趨勢，但未達統(tǒng)計學顯著差異（HR=0.69,P=0.087）。

圖5.3P-MACE發(fā)生率

【討論與總結】

FIGHTING-3研究腎臟終點分析表明，在真實世界臨床實踐中，洛塞那肽與司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽等GLP-1RA類藥物在復合腎臟終點方面總體表現(xiàn)相當。雖然與利拉魯肽相比，洛塞那肽在數(shù)值上顯示出復合腎臟終點風險降低85%的趨勢，與度拉糖肽和司美格魯肽相比也分別顯示出47%和31%的風險降低趨勢，但由于總體事件數(shù)較少，這些差異未達到統(tǒng)計學顯著性[2]。這從另一個角度也說明，GLP-1RA類藥物作為整體在腎臟保護方面表現(xiàn)良好，洛塞那肽作為國產原研的GLP-1RA周制劑，其腎臟獲益至少不遜于其他同類藥物。

值得關注的是，洛塞那肽在FIGHTING-3研究中展現(xiàn)出的用藥依從性優(yōu)勢（PDC達69.5%，高于其他GLP-1RA[2]）為其臨床療效的實現(xiàn)提供了重要保障。良好的依從性是慢病管理的基石，周制劑的便捷方案配合較低的不良反應發(fā)生率，使洛塞那肽在真實世界中能夠更好地實現(xiàn)目標劑量治療和長期維持。

既往已有多項研究探討了洛塞那肽的腎臟保護作用。一項探索性RCT研究發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽能夠顯著降低早期DKD患者血清中的ROCK水平。ROCK信號通路的激活與腎小球硬化、腎間質纖維化及足細胞損傷密切相關，被認為是DKD的潛在治療靶點。洛塞那肽通過抑制ROCK通路，可能從源頭減輕腎臟的炎癥反應和氧化應激，這一機制發(fā)現(xiàn)為其腎臟保護提供了理論支撐[4]。

一項隨機對照研究證實，洛塞那肽治療24周可使輕中度DKD患者的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）自基線下降29.3%，療效與SGLT2抑制劑達格列凈相當（31.8%，P=0.336）[5]。一項真實世界研究則顯示，以洛塞那肽為主的GLP-1RAs治療6個月可使UACR顯著降低40.3%，同時改善eGFR和24小時尿蛋白[6]。此外，F(xiàn)IGHTING-3心血管終點結果還顯示洛塞那肽在降低MACE風險方面優(yōu)于司美格魯肽和利拉魯肽，尤其是在降低非致死性卒中和心衰住院風險方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[3]，這些心血管保護作用與腎臟保護共同構成了洛塞那肽的心腎雙重獲益。

綜合來看，洛塞那肽作為國產原研的GLP-1RA周制劑，其腎臟保護效應已形成從機制到臨床、從RCT到真實世界的完整證據(jù)鏈。對于需要兼顧血糖控制與心腎保護的T2DM患者，尤其是合并DKD風險因素或已確診DKD的患者，洛塞那肽提供了一個療效確切、依從性高、安全性良好的治療選擇。

專家簡介

鄒大進教授

• 上海交通大學醫(yī)學院附屬同仁醫(yī)院主任醫(yī)師，博士生導師

• 同濟大學醫(yī)學院肥胖研究所名譽所長

• 2017年首屆國之名醫(yī)

• 中國醫(yī)師協(xié)會內分泌代謝醫(yī)師分會第一至第四屆副會長

• 中國醫(yī)師協(xié)會肥胖專業(yè)委員會首任主任委員，主編《實用肥胖病學》

• 中華醫(yī)學會第六、七、八屆糖尿病學分會副主任委員

• 中華醫(yī)學會糖尿病學分會肥胖學組首任組長

• 上海市醫(yī)學會糖尿病學會名譽主任委員

• 上海市醫(yī)師協(xié)會第一，二屆內分泌代謝醫(yī)師分會副主任委員

• 《中華糖尿病雜志》第二、第三屆副主編，《上海醫(yī)學》第六屆副主編

• 獲得：軍隊科技進步二等獎、軍隊醫(yī)療成果二等獎等

• 學術：SCi論著（總IF 83分），主持與主筆撰寫《逆轉2型糖尿病專家共識》、《二甲雙胍為基礎的固定復方治療2型糖尿病專家共識》，

• 提出2型糖尿病6個亞型分類（鄒氏分型法）及精準治療策略

• 曾任：第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院內分泌科主任（1999-2013）

• 專業(yè)特長：肥胖相關并發(fā)癥和2型糖尿病逆轉，各種內分泌疑難病的診治。

參考文獻：

[1].中國糖尿病腎臟病基層管理指南[J]. 中華全科醫(yī)師雜志,2023,22(2):146-157.

[2].Dajin Zou,et al.REAL-WORLD COMPARISON OF THE EFFECTS OF LOXENATIDE WITH OTHER GLP-1ras ON RENAL OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES: A SUBGROUP ANALYSIS OF THE FIGHTING-1 COHORT STUDY (FIGHTING-3).ECE 2026.Abstract No.EP490.

[3].Hong Wu,et al. Real-World Comparison Of Loxenatide Versus Other GLP-1RAs On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-3).ECIM 2026. Abstract No.0635.

[4].盧艷紅,董靖,鄭喬君,等. 聚乙二醇洛塞那肽保護早期糖尿病腎臟病患者腎臟功能的探索性隨機對照研究[J]. 中華糖尿病雜志,2026,18(2):156-162.

[5].Cao Y, Cao S, Zhao J, Zhao J, Zhao Y and Liu Y (2024) Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide in treating mild-to-moderate diabetic kidney disease in type 2 diabetes patients: a randomized, open-label, clinical trial. Front. Endocrinol. 15:1387993.

[6].Y Cao et al. Real-World Clinical Effectiveness of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist on Mild-to-Moderate Diabetic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes: A Retrospective, Single-Arm Clinical Trial. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity 2024:17 2913–2921.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場”