近日，中國科學院上海營養與健康研究所尹慧勇、香港城市大學仲珊珊團隊一項發表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究揭示了一個關于飲食與肝癌關系的顛覆性發現。研究團隊首次闡明，在特定條件下，飲食中的果糖并非肝癌的“幫兇”，反而能通過一種全新的分子機制抑制肝細胞癌的發展。這一發現不僅解開了長期以來流行病學與動物實驗數據之間的矛盾，更為肝癌治療指明了一個全新的代謝弱點與極具潛力的治療策略。

HCC細胞保留代謝果糖的能力

傳統認知的矛盾：果糖是敵是友？

長期以來，高果糖攝入被認為是肥胖、代謝相關脂肪性肝病乃至某些胃腸道癌癥的風險因素。然而，在肝癌領域，其角色一直存在爭議。盡管動物實驗提示高果糖可能促進肝癌，但大規模人類流行病學研究，如美國國立癌癥研究所的NIH-AARP研究，并未明確支持果糖攝入會增加肝癌風險，甚至在女性中觀察到負相關。這種矛盾促使研究者深入探索肝癌細胞內部的獨特代謝環境。

肝癌細胞的代謝致命弱點：ALDOB的缺失

膳食果糖在肝臟特異性Aldob基因敲除小鼠中抑制肝細胞癌進展并誘導F1P累積

研究團隊首先分析了人類肝癌組織樣本，發現肝癌細胞中負責果糖代謝的關鍵基因普遍下調，尤其是果糖-1,6-二磷酸醛縮酶B表達最早、最顯著地喪失。然而，代謝追蹤實驗顯示，肝癌細胞并未完全喪失代謝果糖的能力。空間轉錄組和單細胞RNA測序進一步揭示，在腫瘤組織中存在一類特殊的癌細胞亞群，它們保留了攝入和磷酸化果糖的能力，但恰恰缺失了分解果糖關鍵中間產物——果糖-1-磷酸的關鍵酶ALDOB。這就像為細胞安裝了一個“只進不出”的代謝陷阱。

揭示全新抑癌軸心：F1P-MPI

F1P誘導的蛋白質N-糖基化破壞觸發內質網應激與細胞凋亡

肝癌中果糖分解基因表達的時空動態

研究人員利用肝臟特異性敲除ALDOB基因的小鼠模型發現，當這些模擬人類肝癌早期ALDOB缺失的小鼠飲用含10%果糖的水時，肝癌的發展被顯著抑制，而野生型小鼠則不受影響。機制探究表明，在ALDOB缺失的癌細胞中，攝入的果糖因無法被及時分解，導致其代謝中間產物果糖-1-磷酸在細胞內大量累積。

進一步的研究鎖定了F1P作用的關鍵靶點——磷酸甘露糖異構酶。MPI是糖代謝中的關鍵酶，負責將葡萄糖來源的6-磷酸果糖轉化為6-磷酸甘露糖，后者是內質網中蛋白質N-糖基化所必需的前體物質。研究人員通過分子對接、動力學模擬和實驗證實，累積的F1P能夠直接與MPI結合，并有效抑制其活性，從而阻斷了蛋白質N-糖基化的原料供應。

蛋白質N-糖基化對維持細胞正常功能至關重要。當MPI被F1P抑制后，肝癌細胞內的N-糖基化過程被嚴重破壞，導致包括CD147、SEL1L、PSAP在內的多種關鍵糖蛋白功能受損。這引發了無法代償的內質網應激，最終將癌細胞推向凋亡的死亡之路。研究證實，補充甘露糖可以挽救這一過程，逆轉果糖的抑癌效果，從而驗證了該通路的核心作用。

F1P直接結合并抑制MPI以改變蛋白質糖基化通量

靶向MPI揭示了一種糖基化依賴性脆弱性

從機制到療法：老藥“依布硒”的新使命

依布硒通過抑制MPI驅動的N-糖基化來抑制肝細胞癌

鑒于MPI在肝癌中高表達且是關鍵代謝節點，靶向MPI成為有潛力的治療策略。研究團隊通過虛擬高通量篩選，從近2000種FDA已批準或處于臨床試驗的藥物中，發現一種名為“依布硒”的藥物是MPI的高效抑制劑。依布硒能模擬F1P的作用，與MPI的Arg295位點結合，抑制其活性。

后續實驗表明，依布硒在細胞和多種小鼠肝癌模型中均能有效抑制腫瘤生長，其效果可被甘露糖逆轉。更重要的是，依布硒與肝癌一線靶向藥索拉非尼聯用展現出協同增效作用。由于其已在人體中具有已知的安全性數據，依布硒的臨床轉化前景令人期待。

研究意義與未來展望

該研究首次系統闡釋了“果糖-F1P-MPI-蛋白質N-糖基化-內質網應激-細胞凋亡”這條全新的肝癌抑制通路。它揭示了肝癌細胞在進化過程中為適應環境而丟失ALDOB所付出的代價——創造了一個可被膳食果糖或藥物（如依布硒）利用的“代謝漏洞”。這項研究不僅解決了果糖與肝癌關系的長期爭議，更重要的是，為肝癌的精準代謝治療提供了全新的靶點和一種可直接進入臨床驗證的候選藥物，為肝癌患者帶來了新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02695-4

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