上海
近日，山東大學齊魯醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Targeting KDM3B Elicits Anti-tumor Immunity by Alleviating SHP1–mediated STING Suppression in Triple–Negative Breast Cancer”，在此，研究人員發現KDM3B是三陰性乳腺癌（TNBC）中免疫逃逸的關鍵介體。KDM3B的表達與細胞毒性T淋巴細胞（CTL）浸潤呈負相關。通過基因或藥物抑制KDM3B，可促進CD8+ T細胞的招募和活化，從而在TNBC小鼠模型中抑制腫瘤生長。值得注意的是，KDM3B的缺失以及使用選擇性KDM3B抑制劑P3FI-90治療，均能顯著抑制腫瘤進展，并緩解對免疫檢查點阻斷（ICB）療法的耐藥性。綜上所述，這些發現確立了KDM3B作為免疫逃逸的關鍵調控因子，靶向KDM3B有望成為增強TNBC免疫治療療效的一種有前景的策略。
三陰性乳腺癌：免疫抑制微環境下的治療困境與CD8? T細胞免疫重塑策略
01
根據美國癌癥協會的最新數據，乳腺癌仍是女性中最常見的惡性腫瘤，也是導致癌癥相關死亡的第二大原因。三陰性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌病例的15%至20%，其特征是缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達。TNBC是最具侵襲性的乳腺癌亞型，具有預后差、復發頻繁和高轉移潛能等特點，也被稱為“最毒乳腺癌”。盡管近年來治療手段不斷進步，轉移性和耐藥性TNBC仍給臨床帶來重大挑戰。盡管TNBC具有高腫瘤突變負荷（TMB）和程序性死亡配體-1（PD-L1）表達等可能有利于ICB應答的特征，但由于響應率較低，其臨床獲益仍然有限。主要原因在于，免疫抑制性的腫瘤微環境（TME）會阻礙CD8+ T細胞的浸潤和功能，從而削弱抗腫瘤免疫反應。因此，亟需開發新的策略來重塑TME，并增強三陰性乳腺癌中CD8+ T細胞介導的抗腫瘤免疫。
靶向KDM3B增強ICB療法的治療效果
02
鑒于KDM3B的抑制以CD8+ T細胞依賴的方式增強抗腫瘤免疫，研究人員推測靶向KDM3B可能提高抗PD-1治療的療效。為驗證這一假設，研究人員將KDM3B抑制與PD-1阻斷聯合應用。結果發現，EMT6腫瘤對單藥抗PD-1治療具有耐藥性，這與既往研究結果一致。值得注意的是，與單藥治療相比，KDM3B抑制聯合抗PD-1治療顯著減小了腫瘤體積并減輕了腫瘤重量。綜上所述，本研究結果有力地表明，靶向KDM3B可能是一種潛在的治療策略，有助于提高三陰性乳腺癌（TNBC）中免疫檢查點阻斷（ICB）療法的療效。
DB Exo 促進樹突狀細胞成熟，并在次級淋巴器官中激活全身 CD8+ T 細胞
結論
03
總之，本研究結果揭示了KDM3B在免疫逃逸中的腫瘤內在功能，特別是通過調節三陰性乳腺癌（TNBC）中CD8+ T細胞介導的抗腫瘤免疫。研究人員證明，通過遺傳和藥理學抑制KDM3B可下調SHP1表達，從而觸發STING介導的I型干擾素反應，進而促進CD8+ T細胞的招募和激活。因此，靶向KDM3B代表了一種有前景的治療策略，可增強ICB療法對TNBC的療效。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75846
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