你或許聽說過弓形蟲（Toxoplasma gondii）對孕婦健康構成潛在威脅。但你可能不知道的是，這種在全球感染了近20億人的寄生蟲，能夠以一種出人意料的方式，悄然損害著血管健康！尤其令人費解的是，在感染的非急性期，盡管免疫功能正常的宿主往往沒有明顯癥狀，但流行病學研究卻提示，弓形蟲血清陽性人群的血管損傷標志物水平顯著高于正常人群。但這種血管損傷的具體機制，究竟是病原體直接侵襲，還是由持續存在的抗原刺激所致，長期以來一直是病原生物學與心血管研究領域的一大未解之謎。

為探究這一謎團，研究人員將目光投向了血管內皮細胞。作為血液與組織間的關鍵屏障，它們如同循環系統的“前哨”，感知著血液循環中的致病因子。在特定生理或病理條件下，內皮細胞甚至能發生“表型轉換”，獲得類似巨噬細胞的吞噬能力，例如“清道夫內皮細胞”亞群便能高效清除血液中的廢棄分子。然而，一個關鍵問題是：普通的血管內皮細胞能否同樣高效地攝取病原體抗原？若能，這一過程又將如何擾亂細胞的內穩態，并最終改變血管功能？

聚焦這一科學問題，近日，南京醫科大學的研究團隊在Autophagy期刊上在線發表了題為Folic acid protects against Toxoplasma gondii antigen-induced vascular injury via the CD36-autophagy-lysosomal Axis的研究文章，揭示了病原體抗原如何“偷襲”血管內皮細胞，并在此過程中，意外發現了葉酸這一“意想不到”的血管守護者！這項研究揭示了弓形蟲抗原是如何以CD36依賴的方式，使血管內皮細胞“變身”為具有攝取能力的清道夫內皮細胞。這一過程導致了自噬-溶酶體途徑（autophagy–lysosomal pathway, ALP）的過度激活和嚴重的代謝紊亂，最終引發血管損傷。令人驚喜的是，研究發現預防性補充葉酸能夠有效抑制“CD36-ALP”軸，從而維持血管內皮的穩態，保護血管屏障。

研究人員首先從小鼠模型入手，證實弓形蟲感染確實會顯著增加主動脈的血管通透性。隨后，團隊引入了由人類多能干細胞衍生的3D血管類器官（vascular organoids, VOs），并將VOs暴露于弓形蟲可溶性速殖子抗原（soluble tachyzoite antigens, STAg）中。實驗結果顯示，STAg暴露顯著誘發了內皮細胞凋亡、周細胞與平滑肌細胞的空間排布紊亂，并最終造成血管網絡的斷裂。而預防性地補充葉酸，則顯著緩解了小鼠體內的血管滲漏，并在VOs模型中保護了血管網絡的完整性。

轉錄組學分析進一步描繪了STAg暴露引起的廣泛病理改變，包括細胞外基質降解、緊密連接破壞以及炎癥通路激活等。有意思的是，轉錄組學和免疫熒光結果一致顯示，STAg暴露顯著上調了內皮細胞表面的清道夫受體CD36。通過熒光標記STAg的追蹤實驗，研究人員驚訝地發現，內皮細胞竟獲得了如同巨噬細胞般的攝取能力，高效地將抗原內化。而葉酸的干預，則有效抑制了CD36的表達，從源頭上切斷了內皮細胞對病原體抗原的異常攝取。

進入內皮細胞的抗原最終何去何從？研究團隊利用基因集富集分析、透射電鏡及溶酶體活性檢測等手段，發現內化的STAg與自噬關鍵標志物LC3高度共定位，并觸發了大量自噬體和自噬溶酶體的形成，這意味著自噬-溶酶體途徑因抗原的“涌入”而極度活躍，這進而引發了災難性的細胞內穩態失衡。透射電鏡觀察到內質網擴張、線粒體損傷，代謝組學分析亦揭示了氨基酸和脂質代謝的全面紊亂。值得慶幸的是，葉酸的干預成功逆轉了自噬-溶酶體途徑的過度激活，恢復了細胞的代謝穩態。

為了進一步驗證“CD36-ALP”軸在決定血管內皮細胞命運中的核心地位，研究者們設計了化學小分子逆轉實驗。結果顯示，當使用抑制ALP的氯喹或CD36特異性抑制劑時，STAg誘導的血管損傷得到了顯著緩解，其效果與葉酸處理相似。相反，當使用強效激活ALP的雷帕霉素時，葉酸的血管保護作用則被完全抵消。這些實驗結果有力地證明了，抗原攝取引發的自噬過度激活，是導致血管損傷的直接原因。

綜上所述，該研究突破性地揭示了一種“非侵襲性”的感染致血管損傷的新機制，即循環系統中的病原體抗原本身即可充當“誘導劑”，通過CD36受體誘導內皮細胞“開啟”攝取模式，進而因超負荷的自噬-溶酶體應激而導致血管損傷。這一發現不僅將CD36-ALP軸確立為干預感染性血管損傷的極具潛力的治療靶點，也為葉酸在心血管保護及感染并發癥防治中的應用提供了實驗依據。

南京醫科大學邱競帆副教授、博士生姜江及權穎怡博士為該論文的共同第一作者。南京醫科大學生殖醫學與子代健康全國重點實驗室楊楊研究員為論文通訊作者。南京大學史薇教授和郭婧助理教授為該論文的代謝研究提供了重要支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2676795

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