近日，安徽理工大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Multi-omics reveals a novel Cxcr4+ subpopulation of alveolar macrophages and therapeutic effect of AMD3100 in mice with advanced silicosis”，本研究結果表明，矽肺病相關的纖維化通過涉及Cxcr4+肺泡巨噬細胞與Cxcl12+成纖維細胞之間相互作用的正反饋環路進行進展。這些發現凸顯了使用AMD3100靶向Cxcl12/Cxcr4軸作為矽肺病治療的創新方法的治療前景。

矽肺：硅塵暴露下巨噬細胞驅動的不可逆肺纖維化

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矽肺是一種由長期吸入結晶型二氧化硅（SiO?）顆粒引起的不可逆且常致命的肺部纖維化疾病，主要影響采礦、建筑和制造業的工人。該病仍是全球重要的公共衛生負擔，尤其在職業暴露控制不力的發展中國家，盡管已有明確的預防措施，每年仍導致數千人死亡。矽肺的發病機制復雜且涉及多種因素，其中巨噬細胞在疾病的起始和進展過程中起著核心作用。

巨噬細胞通過Cxcl12/Cxcr4信號軸與成纖維細胞進行相互交流

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細胞間相互作用分析揭示了巨噬細胞與成纖維細胞之間存在一個穩定的通訊網絡，表明巨噬細胞在促進成纖維細胞活化及肺纖維化發展過程中起著關鍵作用。進一步研究發現，在暴露于二氧化硅的組別中，單核細胞來源的巨噬細胞與成纖維細胞之間存在顯著的相互作用，主要通過Cxcl12/Cxcr4趨化因子軸介導。這一發現提示，成纖維細胞分泌Cxcl12以招募表達Cxcr4的Mono_Macro至纖維化病灶。遷移實驗驗證了這種招募的有效性，結果顯示肺泡巨噬細胞（AMs）對Cxcl12表現出明顯的遷移反應，而單核細胞來源的巨噬細胞的反應則明顯減弱。這些結果凸顯了AMs在驅動纖維化過程中的主要作用。重要的是，使用Cxcr4拮抗劑AMD3100治療可有效阻斷該細胞招募過程，并減輕纖維化進程。

AMD3100治療可抑制Cxcl12+成纖維細胞介導的巨噬細胞趨化性及矽結節的形成

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本研究闡明了Cxcl12/Cxcr4信號通路在二氧化硅誘導的肺纖維化發展中的關鍵作用。對纖維化肺組織樣本的檢測顯示，浸潤的免疫細胞（包括巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞）中Cxcr4水平顯著升高，而成纖維細胞和內皮細胞則幾乎不表達該受體。值得注意的是，AMD3100處理對Cxcr4的表達影響甚微。相比之下，配體Cxcl12的表達具有空間局限性，主要定位于間質細胞，如成纖維細胞和內皮細胞。重要的是，AMD3100處理顯著降低了成纖維細胞中Cxcl12的表達，而在內皮細胞中的作用較弱。免疫熒光分析進一步支持了這種配體特異性的下調效應：SiO?暴露后肺成纖維細胞中Cxcl12表達明顯上調，而AMD3100處理可顯著抑制這一效應。本研究結果共同揭示了一個核心致病機制：成纖維細胞作為Cxcl12的主要來源，促進表達Cxcr4的免疫細胞向損傷部位募集。研究人員利用MH-S細胞系進行體外驗證的結果證實了假說，即巨噬細胞在暴露于二氧化硅后，TGF-β和Cxcr4的表達水平升高。隨后，研究人員用TGF-β處理L929細胞系，結果顯示成纖維細胞中α-SMA和Cxcl12的表達顯著增加。這些觀察表明，巨噬細胞的活化通過Cxcr4信號通路介導，進而觸發TGF-β的釋放，從而促進成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，推動肺纖維化的進展。

AMD3100通過抑制活化成纖維細胞中Cxcl12的表達來緩解肺纖維化

結論

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總之，多組學分析揭示了在矽肺中由Cxcl12/Cxcr4軸驅動的、具有自我維持特性的巨噬細胞-成纖維細胞環路。使用AMD3100破壞這一循環可顯著減輕纖維化，表明Cxcr4是該疾病有前景的治療靶點。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70705

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