近日，廣州醫科大學附屬第五醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“PANX2 Suppresses Lung Adenocarcinoma Progression by Inducing Disulfidptosis and Enhancing Antitumor Immunity”的研究論文，本研究中，研究人員鑒定出Pannexin 2（PANX2）是肺腺癌（LUAD）中的抑癌基因。臨床上，PANX2在腫瘤進展過程中表達下調，且低水平的PANX2與不良預后相關。在人源化小鼠模型中，PANX2過表達可抑制腫瘤生長，而該效應可通過敲低NRF2、過表達G6PD或阻斷P2X7R來逆轉。綜上所述，本研究確立了PANX2作為連接二硫化物誘導程序性死亡與抗腫瘤免疫的抑癌因子，為LUAD治療提供了雙靶點策略。

肺腺癌治療耐藥困境下，代謝重編程與細胞死亡通路亟待深入解析

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肺癌仍是全球癌癥相關死亡的首要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常見的組織學亞型。盡管靶向治療和免疫治療取得了突破性進展，但固有性和獲得性耐藥常導致治療失敗。這凸顯了迫切需要闡明LUAD進展背后的新型分子機制，特別是涉及代謝重編程和失調細胞死亡通路的機制，這些已成為可干預的癌癥脆弱性靶點。

PANX2 過表達通過二硫化物凋亡和抗腫瘤免疫抑制體內腫瘤生長

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為驗證PANX2的抑瘤功能以及所鑒定通路在體內的因果作用，研究人員在BALB/c nu/nu小鼠中建立了皮下LUAD異種移植模型。將小鼠隨機分為八組（每組n=5），分別注射基因修飾的A549細胞。腫瘤細胞接種兩周后，通過靜脈輸注激活的抗原特異性人外周血單個核細胞（hPBMCs）建立人源化免疫微環境，并通過流式細胞術確認重建效率。

與體外實驗結果一致，PANX2過表達顯著抑制了腫瘤生長，而PANX2敲除則加速了腫瘤進展。該抗腫瘤效應可被NRF2敲低或G6PD過表達有效逆轉，證實了這兩個已鑒定通路在體內功能上的必要性。在NRF2敲低的背景下重新表達SLC7A11可恢復腫瘤抑制作用，表明NRF2主要通過SLC7A11發揮作用。

從機制上看，PANX2過表達（OE）腫瘤表現出NRF2和SLC7A11升高、G6PD被抑制、胱氨酸積累以及NADPH耗竭，而PANX2敲除（KO）腫瘤則呈現相反的分子特征。關鍵的是，NRF2敲低（KD）和G6PD過表達（OE）干預均能有效緩解由PANX2過表達引起的胱氨酸過載和NADPH缺乏。重要的是，在NRF2敲低背景下重新表達SLC7A11可恢復二硫化物誘導的細胞死亡（disulfidptosis）表型，證實其作為NRF2下游關鍵效應因子的作用。

接下來，研究人員評估了PANX2是否在體內調節抗腫瘤免疫。A740003處理部分逆轉了PANX2過表達（OE）所引起的腫瘤生長抑制。同時，蘇木精-伊紅（H&E）染色和多重免疫熒光（mIF）分析顯示，PANX2-OE腫瘤中抗腫瘤免疫細胞的浸潤顯著增強，而該效應可被A740003處理逆轉，表明其依賴于eATP-P2X7R信號通路。相比之下，PANX2敲除（KO）腫瘤中免疫細胞浸潤減少，并伴隨腫瘤生長加速。

這些體內數據共同表明，PANX2過表達通過一種協調機制抑制肺腺癌進展，該機制包括誘導二硫鍵依賴性細胞死亡以及促進抗腫瘤免疫反應。

PANX2 過表達通過二硫化物誘導的細胞死亡和抗腫瘤免疫抑制體內腫瘤生長

結論

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綜上所述，本研究確立了PANX2作為關鍵調控因子，通過同時激活一種腫瘤特異性的代謝性死亡通路（二硫化物誘導的細胞死亡）并重塑腫瘤微環境以促進免疫效應功能，從而抑制肺腺癌的發展。本研究發現不僅加深了對二硫化物誘導細胞死亡調控機制的理解，還揭示了一種具有治療潛力的新策略，可同步靶向癌細胞代謝與抗腫瘤免疫。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75662

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