盡管以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在多種癌癥中取得了成功，但在結(jié)直腸癌中療效有限。近日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)胡穎團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究：首次鑒定出一個(gè)在結(jié)直腸癌中發(fā)揮關(guān)鍵免疫抑制作用的長鏈非編碼RNA（lncRNA）——LISS。該分子能幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)攻擊，且與MSI狀態(tài)無關(guān)。更重要的是，靶向LISS的反義寡核苷酸（ASO）療法在實(shí)驗(yàn)中成功逆轉(zhuǎn)了這種免疫逃逸，顯著增強(qiáng)了ICB療效，為攻克結(jié)直腸癌的免疫治療耐藥難題提供了全新的策略和希望。

LISS 是結(jié)直腸癌中一個(gè)潛在的免疫調(diào)節(jié)lncRNA

研究背景：結(jié)直腸癌免疫治療的普遍耐藥

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法通過解除T細(xì)胞的“剎車”，讓其重新攻擊癌細(xì)胞，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的革命性進(jìn)展。然而，在結(jié)直腸癌中，這一療法卻遭遇滑鐵盧。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約85%的MSS型結(jié)直腸癌患者對ICB治療反應(yīng)不佳。更令人困惑的是，即便是通常因突變負(fù)荷高、被認(rèn)為對免疫治療更敏感的MSI型結(jié)直腸癌，仍有高達(dá)約50%的患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性耐藥。這表明，除了腫瘤突變負(fù)荷，還存在更深層次的、不依賴于MSI狀態(tài)的免疫逃逸機(jī)制在發(fā)揮作用。

核心發(fā)現(xiàn)：一個(gè)關(guān)鍵的免疫抑制開關(guān)——LISS

為了尋找這一共性機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)分析。研究團(tuán)隊(duì)鎖定了一個(gè)此前功能未知的lncRNA，因其能顯著抑制干擾素-γ（IFN-γ）信號通路，故將其命名為“干擾素-γ信號抑制因子”（LncRNA of IFN-γ-signaling suppressor, LISS）。

研究發(fā)現(xiàn)，LISS在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)，且與患者不良預(yù)后及腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞浸潤減少密切相關(guān)。無論在MSS還是MSI的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，過表達(dá)LISS都會(huì)削弱T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用，促進(jìn)腫瘤生長；反之，敲低LISS則能增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。這初步證明，LISS是結(jié)直腸癌實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的一個(gè)獨(dú)立于MSI狀態(tài)的關(guān)鍵分子。

機(jī)制解析：精準(zhǔn)“破壞”抗原呈遞，掩護(hù)腫瘤“隱身”

研究團(tuán)隊(duì)深入揭示了LISS的作用機(jī)制。T細(xì)胞通過釋放IFN-γ激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的JAK/STAT1信號通路，最終上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC-I）分子的表達(dá)。MHC-I是腫瘤細(xì)胞向T細(xì)胞“展示”抗原的“告示牌”，其表達(dá)下調(diào)意味著T細(xì)胞無法識別和攻擊腫瘤細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)，LISS并不影響IFN-γ信號通路早期的經(jīng)典激活步驟，而是通過其獨(dú)特的“雙莖環(huán)”結(jié)構(gòu)，直接結(jié)合并“占據(jù)”了鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II γ（CamKIIγ）的底物結(jié)合區(qū)域。這一結(jié)合阻止了CamKIIγ對其關(guān)鍵底物——信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與STAT1的磷酸化修飾（pS727-STAT1）。該修飾是STAT1完全激活、進(jìn)而高效啟動(dòng)MHC-I基因表達(dá)所必需的。

因此，LISS像一把精準(zhǔn)的“鎖”，卡住了信號傳遞的最后一步，特異性抑制了pS727-STAT1的生成和MHC-I的表達(dá)，而不影響IFN-γ信號通路中促癌分支。這使得腫瘤細(xì)胞在躲避T細(xì)胞攻擊的同時(shí)，可能還保留了某些促生存優(yōu)勢。在人類結(jié)直腸癌組織樣本中，研究人員也證實(shí)了LISS水平與pS727-STAT1及MHC-I的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：從動(dòng)物模型到靶向治療

為了驗(yàn)證LISS的促癌功能，研究人員構(gòu)建了腸道上皮特異性過表達(dá)LISS的Apcmin/+小鼠模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LISS的過表達(dá)顯著加速了小鼠腸道腺瘤的發(fā)生與發(fā)展，并伴隨腫瘤中CD8+ T細(xì)胞浸潤減少和pS727-STAT1水平降低，直接證明了LISS在體內(nèi)驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展并抑制抗腫瘤免疫。

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了靶向LISS的反義寡核苷酸（ASO），并用脂質(zhì)納米顆粒包裹以進(jìn)行體內(nèi)遞送。在MSS和MSI兩種結(jié)直腸癌小鼠模型中，LISS-ASO治療均能有效降低腫瘤內(nèi)LISS水平，恢復(fù)MHC-I表達(dá)，并顯著增強(qiáng)腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的活性。尤其重要的是，LISS-ASO與抗PD-1抗體聯(lián)合使用時(shí)，產(chǎn)生了顯著的協(xié)同抗腫瘤效果，能更有效地抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期，且聯(lián)合療法耐受性良好。

研究意義與未來展望

該研究不僅揭示了一個(gè)全新的、獨(dú)立于MSI狀態(tài)的結(jié)直腸癌免疫治療耐藥機(jī)制，更重要的是，它提出了一個(gè)有望克服該耐藥性的普適性治療靶點(diǎn)。靶向LISS的ASO療法，有望未來與現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合，為更廣泛的結(jié)直腸癌患者群體帶來新的治療希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02671-y

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