上海
6月1日，山東第二醫科大學/西交利物浦大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“PRMT1-Mediated LDHA Methylation Drives STAT3 Lactylation to Orchestrate Intestinal Inflammation and Tumorigenesis”，本研究發現了一條依賴巨噬細胞的（SAM）-（PRMT1）-（LDHA）-乳酸軸，該軸通過調控STAT3來控制腸道炎癥。具體而言，SAM可促進巨噬細胞中STAT3的Y705位磷酸化，并上調抗炎因子白細胞介素-10的表達。此外，在髓系細胞中遺傳性敲除PRMT1不僅會損害STAT3的活化，還會加重結腸炎并促進炎癥相關腫瘤的發生。重要的是，通過特異性抑制K709位的修飾可有效阻斷STAT3的活化，進而顯著抑制結腸炎的進展。總體而言，本研究揭示了STAT3的乳酸化是一種新的翻譯后修飾，可將蛋氨酸代謝與糖酵解通量整合起來以調控腸道炎癥，凸顯了免疫代謝在結腸炎癥中的關鍵作用。
STAT3在炎癥性腸病中的雙重角色：發病機制與治療靶點
01
炎癥性腸病（IBD），包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD），是一種慢性炎癥性疾病，與結直腸癌風險增加相關。信號轉導與激活轉錄因子3（STAT3）在IBD發病機制中起核心作用，STAT3基因的遺傳變異與易感性升高有關。髓系來源的STAT3在實驗性結腸炎中表現出顯著的抗炎特性，凸顯了其治療潛力。此外，STAT3對腸道上皮細胞的存活和增殖至關重要，而這些細胞對于維持腸道穩態具有關鍵作用。理解STAT3與IBD之間的相互作用，對于開發靶向治療策略以管理IBD至關重要。
使用合成肽阻斷STAT3 K709乳酰化加重DSS誘導的結腸炎
02
鑒于PRMT1介導的STAT3 K709乳酰化增強在STAT3活化中的關鍵作用，研究人員研究了STAT3 K709乳酰化在DSS誘導的小鼠結腸炎模型中的功能意義。研究人員合成了包含第702–714位氨基酸的STAT3肽段；此外還設計了一種序列隨機但氨基酸組成相同的TAT-亂序肽。結果顯示，與乳酰化肽相比，未乳酰化肽對K709乳酰化的抑制效果更顯著，而亂序肽則無明顯抑制作用。從機制上看，未乳酰化肽作為競爭性抑制劑，可與內源性STAT3競爭結合乳酰轉移酶，從而減少天然STAT3的K709乳酰化水平，進而抑制Y705磷酸化及下游IL-10的產生。而乳酰化肽由于自身已被修飾，無法作為酶的底物，因此不能抑制內源性STAT3的乳酰化過程。此外，與乳酰化和隨機化對照肽相比，該非乳酰化肽在LPS刺激下顯著降低了STAT3的磷酸化以及IL-10在轉錄和蛋白水平上的產生。這些結果共同表明，非乳酰化肽對STAT3的活化具有強烈的抑制作用。
阻斷STAT3的K709位乳酸化會加重DSS誘導的結腸炎
結論
03
總之，研究人員揭示了一條代謝-轉錄調控通路：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）促進PRMT1介導的LDHA激活，乳酸生成增加進而驅動STAT3 K709位點的乳酰化和磷酸化，最終增強IL-10的轉錄。該通路為炎癥性腸病提供了潛在的治療靶點。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516577
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