在當(dāng)今藥物研發(fā)面臨高失敗率與巨額成本挑戰(zhàn)的背景下，一場由多組學(xué)技術(shù)與人工智能深度融合驅(qū)動的革命正在悄然改變游戲規(guī)則。近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院毛小元/劉昭前、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院彭偉軍在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一篇重磅綜述，這兩大前沿技術(shù)的結(jié)合，正以前所未有的方式加速精準(zhǔn)藥物發(fā)現(xiàn)，為腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等復(fù)雜疾病的治療帶來全新希望。

多組學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

傳統(tǒng)范式遇瓶頸，新工具應(yīng)運(yùn)而生

傳統(tǒng)藥物研發(fā)遵循的“一藥一靶”模式，在應(yīng)對癌癥、自身免疫性疾病等涉及多分子網(wǎng)絡(luò)交互的復(fù)雜疾病時(shí)，常常力不從心。臨床失敗率超過90%、平均每款新藥耗資約26億美元的現(xiàn)狀，凸顯了現(xiàn)有研發(fā)體系的局限性。同時(shí)，常規(guī)的二維細(xì)胞模型或基因工程小鼠也難以完全模擬人體疾病真實(shí)的微環(huán)境與異質(zhì)性，導(dǎo)致臨床前表現(xiàn)優(yōu)異的候選藥物在人體試驗(yàn)中折戟。為突破這一困境，科學(xué)界將目光投向了能夠系統(tǒng)描繪生命全景的多組學(xué)技術(shù)，以及善于從海量數(shù)據(jù)中挖掘規(guī)律的人工智能。

多組學(xué)：繪制疾病的高清全景地圖

多組學(xué)技術(shù)通過整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多個(gè)層面的信息，為研究人員提供了理解疾病分子機(jī)制的“上帝視角”。特別是近年來飛速發(fā)展的空間組學(xué)與單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，將研究精度推向了新的高度。

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)能在保留組織原始空間結(jié)構(gòu)的前提下，以前所未有的分辨率繪制基因表達(dá)圖譜，揭示腫瘤內(nèi)部免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞相互作用的“地理”信息。單細(xì)胞多組學(xué)測序則能解析成千上萬個(gè)單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)和染色質(zhì)開放狀態(tài)，精準(zhǔn)追蹤癌細(xì)胞的演化軌跡或免疫細(xì)胞的分化路徑，發(fā)現(xiàn)那些驅(qū)動疾病進(jìn)展的關(guān)鍵稀有細(xì)胞亞群。

人工智能：解碼數(shù)據(jù)，賦能全程研發(fā)

人工智能用于藥物設(shè)計(jì)

人工智能用于預(yù)測藥物相互作用

面對多組學(xué)產(chǎn)生的天量、高維、異構(gòu)數(shù)據(jù)，人工智能，特別是深度學(xué)習(xí)、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和生成式模型，成為了不可或缺的分析引擎與設(shè)計(jì)工具。

AI的強(qiáng)大能力貫穿藥物研發(fā)全鏈條：

• 靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：AI算法可整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建疾病相關(guān)生物分子網(wǎng)絡(luò)，精準(zhǔn)定位處于核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)的“可成藥”靶點(diǎn)，甚至發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法忽略的非經(jīng)典靶點(diǎn)。

• 藥物設(shè)計(jì)：基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選能高效從數(shù)億化合物中初篩候選分子。生成式AI可根據(jù)目標(biāo)特性從頭設(shè)計(jì)出全新的化合物分子，將設(shè)計(jì)周期從數(shù)年縮短至數(shù)十天。

• 藥物重定位：通過比對疾病特征與已有藥物對多組學(xué)數(shù)據(jù)的影響圖譜，AI能快速為老藥找到治療新疾病的可能性，大幅節(jié)省研發(fā)時(shí)間與成本。

• 安全性預(yù)測：AI模型可提前預(yù)測候選化合物的心臟毒性、肝毒性等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，或預(yù)警藥物聯(lián)合使用可能產(chǎn)生的相互作用，提高臨床研發(fā)成功率與患者用藥安全。

人工智能用于藥物安全性預(yù)測

融合應(yīng)用：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的突破

多組學(xué)與人工智能整合的藥物開發(fā)案例

多組學(xué)與人工智能的整合促進(jìn)精準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

這種“多組學(xué)+AI”的融合模式已在多個(gè)疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力：

• 神經(jīng)疾病：AI分析多組學(xué)數(shù)據(jù)，成功將阿爾茨海默病患者分為不同分子亞型，并為各亞型推薦了潛在的特效藥物組合，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分型治療奠定基礎(chǔ)。

• 癌癥治療：在胰腺癌等難治性腫瘤中，整合多組學(xué)與AI的分析，預(yù)測出TRAILR1死亡受體等新靶點(diǎn)，并篩選出可能激活該通路的已上市藥物。AI還能通過分析腫瘤微環(huán)境的空間多組學(xué)信息，預(yù)測患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑等療法的響應(yīng)，指導(dǎo)個(gè)性化用藥。

• 心血管疾病：利用大規(guī)模人群的多組學(xué)數(shù)據(jù)，AI訓(xùn)練出的遺傳評分模型，能更精準(zhǔn)地揭示冠狀動脈疾病等心血管疾病的遺傳機(jī)制與新治療靶點(diǎn)，如指向脂質(zhì)代謝和炎癥信號的關(guān)鍵通路。

多組學(xué)與人工智能的整合促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)

挑戰(zhàn)與未來展望

盡管前景廣闊，該領(lǐng)域仍面臨數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、算法可解釋性、模型泛化能力以及倫理與公平性等多重挑戰(zhàn)。不同實(shí)驗(yàn)室、平臺產(chǎn)生的多組學(xué)數(shù)據(jù)存在差異，如何有效整合是一大難題。復(fù)雜的AI模型常被視為“黑箱”，其決策邏輯不易理解，影響了在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)藥領(lǐng)域的信任度。

未來，隨著因果推斷算法、聯(lián)邦學(xué)習(xí)、數(shù)字孿生等技術(shù)與多組學(xué)、AI更深度地結(jié)合，藥物研發(fā)有望進(jìn)一步從“試錯”模式轉(zhuǎn)向“預(yù)測與設(shè)計(jì)”模式。多組學(xué)與人工智能的這場結(jié)合，不僅正在重塑藥物發(fā)現(xiàn)的范式，更標(biāo)志著從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)進(jìn)入了一個(gè)系統(tǒng)性與精準(zhǔn)性并存的新時(shí)代。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02631-6

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