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血脂管理爭議再起，極低LDL-C獲益與安全邊界深度博弈

整理：易艾藍

在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）全程管理中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）始終是核心干預靶點。近年來越低越好的降脂理念深入人心，但極低LDL-C是否存在生理下限、是否潛藏出血、代謝紊亂等安全風險，一直是心內科臨床熱議的核心痛點。

在2026年第二十屆東方心臟病學會議（OCC 2026）血脂-動脈粥樣硬化論壇專場，首都醫科大學附屬北京安貞醫院的劉靜教授與復旦大學附屬中山醫院的張英梅教授圍繞循環LDL-C能否降至零、極低水平獲益與安全性展開巔峰思辨，從生理機制、循證研究、臨床實踐多維度厘清降脂邊界，為臨床個體化血脂管理提供權威思路。

圖1：專家在大會現場：（上）張英梅教授；（下）劉靜教授

張英梅教授：生理無零值，極低LDL-C利遠大于弊

張英梅教授開篇指出，所謂“循環LDL-C降至零”只是一個假設性命題，在生理狀態下并不存在。 人體肝臟持續分泌極低密度脂蛋白（VLDL），經中間密度脂蛋白（IDL）逐步代謝生成LDL-C，形成天然穩態循環，正常人群的LDL-C生理下限約為0.5～1.0?mmol/L。即便PCSK9基因完全功能缺失的個體，其LDL-C也僅降至14?mg/dL（約0.36?mmol/L）左右，而不會真正歸零。而臨床檢驗中顯示的“LDL-C為0”，僅是檢測方法局限所致，β-定量法、勻相法等常規手段無法捕捉微量循環LDL-C，并非真實生理零水平。

在獲益方面，張英梅教授強調，越來越低的LDL-C意味著更多的心血管獲益，這一趨勢在極低水平下仍然持續， 薈萃分析顯示，基線LDL-C已低于70?mg/dL的患者，進一步降低LDL-C仍可進一步下降主要不良心血管事件（MACE）風險（圖2）。GLAGOV研究發現，基線LDL-C＜70?mg/dL的患者加用依洛尤單抗后，粥樣斑塊體積百分比（PAV）出現更明顯的逆轉（圖3）。HUYGENS研究則證實，他汀聯合依洛尤單抗可將LDL-C降至約28?mg/dL（約0.72?mmol/L），此時最小纖維帽厚度（FCT）的增加值約為安慰劑組的兩倍，斑塊穩定性顯著提高（圖4）。這些證據均證實，即使LDL-C已處于較低水平，進一步降低仍能帶來斑塊穩定和事件減少的獲益。

圖2：薈萃分析結果

圖3：GLAGOV研究結果

圖4：HUYGENS研究結果

而針對臨床最擔憂的安全性——極低LDL-C是否會影響正常生理功能、增加出血性卒中或認知障礙等風險，張英梅教授從代謝機制和臨床證據兩個層面進行了分析。

首先，細胞膜的膽固醇需求主要依靠內源性合成（通過SREBP途徑），而非依賴循環LDL-C。大腦由于血腦屏障的隔離，幾乎完全依賴自身合成膽固醇，中樞神經系統幾乎不攝取循環LDL-C（圖5）。因此，循環中低水平LDL-C對神經認知功能影響的可能性極低。

圖5：循環中低水平LDL-C對神經認知影響可能性低

其次，SPARCL研究的事后分析以及多項Meta分析均顯示，將LDL-C降至1.3?mmol/L甚至0.5?mmol/L并未增加出血性卒中風險（圖6）。觀察性研究中出現的出血風險信號，多與未控制的高血壓或他汀類藥物本身相關，而非LDL-C過低直接所致。

圖6：極低LDL-C不增加腦出血風險的薈萃分析結果

此外，相關研究表明，他汀相關新發糖尿病與LDL-C降低幅度無關，而與劑量有關；PCSK9 單抗等新型降脂藥物不影響胰島功能，不會增加新發糖尿病風險；遺傳性PCSK9完全缺乏個體的LDL-C可低至14～16?mg/dL，但其長期健康、長壽（圖7）。盡管這種先天性狀態與藥物誘導的極低LDL-C并非完全等同，但它至少表明，人體對LDL-C的“清除增加”路徑具有較好的耐受性，為該靶點的藥物安全性提供了重要的遺傳學支持。

圖7：遺傳性極低LDL-C血癥案例

張英梅教授最后總結道，生理狀態下循環LDL-C不會為0，即使極低也不影響正常細胞功能。而對ASCVD患者而言，更低的LDL-C利大于弊，目前的降脂治療無需擔心LDL-C過低的問題。

劉靜：降脂非無底線，需兼顧殘余風險與安全閾值

劉靜教授秉持存在即合理，降脂不宜盲目極致的立場，強調LDL-C管控需平衡獲益、安全與殘余風險，不可一味追求極低數值。她首先指出，即便強化降脂將LDL-C降至極低水平，心血管殘余風險依然客觀存在。炎癥因子、脂蛋白(a)、甘油三酯等危險因素不會隨LDL-C達標而消失，高敏C反應蛋白升高人群，即便血脂控制理想，遠期MACE及死亡風險仍顯著增高。多項隊列研究也顯示，LDL-C 與全因死亡、心血管死亡呈U 型關聯，過低水平反而可能推高遠期不良事件風險（圖8、圖9）。

圖8：三個隊列研究：LDL-C與全因死亡/CVD死亡呈U型關聯

圖9：極低LDL-C與出血性卒中風險增加的觀察性研究

此外，在降脂獲益的邊際效應方面，降脂治療的臨床獲益與基線LDL-C水平相關：基線越高，獲益越明顯；當LDL-C已處于較低水平時，額外的臨床獲益逐漸減小（圖10）。因此，降脂策略應基于風險分層，避免對低危人群進行不必要的過度治療。

圖10：降脂治療的臨床獲益與基線LDL-C水平相關

而針對臨床管理策略，劉靜教授提出早、準、精、穩四大原則。一是早期干預，青年時期LDL-C累積暴露對遠期冠心病影響遠大于中年，越早管控越能降低終身風險；二是精準分層，依據ASCVD風險個體化設定降脂目標，避免低危人群過度降脂；三是精細管控，LDL-C之外需同步關注ApoB、脂蛋白(a)、炎癥等殘余危險因素；四是長期穩態，堅持規律降脂治療，長期依從性帶來的獲益遠大于短期極致降值。劉教授指出，臨床無需追求無底線超低LDL-C，守住合理目標區間、綜合管控多重風險才是最優選擇。

專家圓桌共識：拒絕一刀切，分層個體化成降脂核心

在討論環節，與會專家達成統一臨床共識。首先，從生理機制來看，循環LDL-C在正常狀態下不會真正降至零，臨床無需糾結于絕對“零值”這一假設性命題。其次，對于超高危ASCVD患者（如反復缺血事件、多支血管病變等），可依據現行指南積極強化降脂，將LDL-C降至0.5～1.0?mmol/L的范圍，現有證據表明該策略安全且能帶來進一步獲益。而對于中低危人群，則無需盲目追求極低水平，遵循常規目標值即可，以避免過度醫療和不必要的資源消耗。

同時，專家強調需區分兩類不同的低LDL-C狀態：重癥、慢性消耗性疾病患者因代謝紊亂或營養障礙而出現的“自然低LDL-C”，與通過降脂藥物主動調控所達到的“藥物誘導極低LDL-C”，兩者在病理生理機制和臨床預后意義上存在本質差異，不應混淆。

而在評估降脂獲益時，應關注LDL-C的實際降幅而非絕對數值本身。例如，從1.8?mmol/L降至1.0?mmol/L所帶來的絕對風險下降，通常遠大于從1.0?mmol/L繼續降至0.5?mmol/L的額外獲益，后者存在明顯的邊際效益遞減。

結語

本次OCC2026巔峰思辨打破了“LDL-C越低越好”的單一認知，張英梅教授從生理機制、循證證據印證極低降脂的安全性與持續獲益，劉靜教授則從殘余風險、邊際獲益、安全閾值警示盲目極致降脂的潛在隱患。兩大觀點并非對立，而是互補完善：超高危人群可大膽突破傳統目標，追求更低血脂獲益；中低危人群堅守合理閾值，兼顧安全與衛生經濟學。

隨著精準心血管時代來臨，ASCVD血脂管理已告別一刀切模式，以風險分層為核心、生理機制為基礎、循證研究為支撐的個體化降脂策略，將成為臨床主流，助力心內科醫生在獲益與安全之間找到最佳平衡點。

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責任編輯：銀子

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