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雙病例復盤ADC臨床應用難點、誤區(qū)與規(guī)范化管理方案

撰文：常遠

截至目前，我國已有多款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）獲批用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等惡性腫瘤。然而，其獨特的結構和作用機制也帶來了異于傳統(tǒng)化療的不良反應譜。本文以兩個截然不同的病例為引，并基于最新中國指南與共識，系統(tǒng)梳理ADC的規(guī)范化應用及不良反應防治策略，供臨床參考。

【病例1】絕處逢生：ADC逆轉多線治療失敗的鉑耐藥卵巢癌

患者女，46歲，2016年確診雙側卵巢高級別漿液性腺癌（Ⅲc期），歷經(jīng)腫瘤細胞減滅術、紫杉醇+卡鉑化療、吉西他濱+順鉑+貝伐珠單抗、白蛋白紫杉醇+奈達鉑、奧拉帕利維持、腹膜后淋巴結放療、伊立替康+順鉑等多線治療后，2023年9月評估為鉑耐藥復發(fā)，肝內多發(fā)轉移、肝門部淋巴結腫大。

患者腫瘤組織間皮素檢測呈強陽性，自愿參加新型間皮素靶向ADC藥物臨床試驗。治療4個周期后，肝轉移灶和肝門部淋巴結明顯縮小，骨轉移范圍縮小，達到部分緩解 [1] 。

【病例2】險象環(huán)生：ADC治療遭遇多重不良反應

患者男，67歲，胰腺癌肝轉移，歷經(jīng)FOLFIRINOX、FOLFIRI、AG方案多線化療后耐藥，入組ADC臨床試驗。

患者用藥后相繼出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變進行性加重（疼痛評分從1分升至4分，影響睡眠及日?；顒樱?、眼部不良反應（結膜炎、視力重度下降、角膜潰瘍，達到3級）、轉氨酶升高（谷丙轉氨酶98 U/L、谷草轉氨酶67 U/L）及空腹血糖升高（12.04 mmol/L）。經(jīng)對癥治療、中斷給藥后部分指標恢復，但周圍神經(jīng)病變仍輕度限制日常生活 [2] 。

ADC由單克隆抗體通過連接子偶聯(lián)細胞毒性有效載荷構成，兼具靶向治療的選擇性與化療的強效殺傷作用 [3] 。同樣的ADC，為何在不同患者身上呈現(xiàn)出“天壤之別”的結局？這恰恰揭示了ADC治療的核心命題：療效與安全的精準平衡。

一、ADC的規(guī)范應用

1. 明確適應證與靶點檢測

不同類型ADC靶向不同抗原，臨床應用前應根據(jù)腫瘤類型和靶點表達狀態(tài)進行精準篩選。

乳腺癌：針對人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌，恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗需檢測HER2表達水平（免疫組化或熒光原位雜交）；德曲妥珠單抗還可用于HER2低表達（免疫組化1+或免疫組化2+/原位雜交陰性）乳腺癌 [4] 。

戈沙妥珠單抗和蘆康沙妥珠單抗靶向滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（TROP2），用于三陰性乳腺癌和激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌，目前不強制要求檢測TROP2表達 [5,6] 。

卵巢癌：間皮素（MSLN）在卵巢癌中表達率達60%～65%，在高級別漿液性癌中可達97%，靶向間皮素的ADC（如RC88、anetumab ravtansine）在鉑耐藥患者中顯示出抗腫瘤活性，建議用藥前檢測間皮素表達。

肺癌：針對HER2突變的非小細胞肺癌，德曲妥珠單抗和瑞康曲妥珠單抗已獲批適應證，需通過基因檢測確認HER2突變狀態(tài)。

靶向TROP2的蘆康沙妥珠單抗獲批用于表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性且經(jīng)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑和含鉑化療后進展的非鱗狀非小細胞肺癌，德達博妥單抗獲批用于EGFR突變型非小細胞肺癌，目前均不強制檢測TROP2表達 。靶向間質上皮轉化因子（c-Met）的維汀-特立妥珠單抗需檢測c-Met蛋白過表達。

血液系統(tǒng)腫瘤：靶向CD30的維布妥昔單抗用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤，需通過免疫組化確認CD30陽性（推薦≥10%腫瘤細胞表達） 。靶向CD79b的維泊妥珠單抗用于彌漫大B細胞淋巴瘤，CD79b在絕大多數(shù)B細胞淋巴瘤中高表達，常規(guī)無需單獨檢測 [7] 。

靶向CD33的吉妥珠單抗用于急性髓系白血病，需檢測CD33陽性；靶向CD22的奧加伊妥珠單抗用于前體B細胞急性淋巴細胞白血病，需檢測CD22表達 [8] 。

臨床醫(yī)師應在治療前獲取患者腫瘤組織的靶點檢測結果，避免盲目用藥。

2. 劑量方案與給藥管理

ADC的劑量需嚴格按照藥品說明書執(zhí)行，不可隨意增減。表1列舉了國內常見ADC的推薦劑量方案。

表1 國內常見ADC推薦劑量方案[4-6]

輸注過程中應嚴密監(jiān)測輸液相關反應。首次輸注建議延長輸注時間（如德曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗首次輸注>90分鐘），如耐受良好后續(xù)可縮短 。戈沙妥珠單抗每次輸注前推薦預防性使用退熱藥、抗組胺藥。

二、ADC相關不良反應的防治策略

ADC相關不良反應的發(fā)生機制包括靶點依賴性（正常組織表達靶抗原）和非靶點依賴性（連接子不穩(wěn)定致載荷提前釋放、非特異性內吞、旁觀者效應等）兩大途徑 [2,7] 。

1. 間質性肺病/非感染性肺炎——需特別關注

間質性肺?。↖LD）是部分ADC需高度警惕的不良反應，德曲妥珠單抗相關ILD發(fā)生率約9%～13.6%，其中3～4級約0.5%～2.2%，有致死病例報告。 德達博妥單抗在肺癌臨床中ILD/肺炎發(fā)生率為6.8%，其中≥3級為2.5%。

防治策略[4,5]：

1級（無癥狀）：暫停給藥，密切監(jiān)測，可考慮使用糖皮質激素（如潑尼松≥0.5 mg/kg/d），28天內緩解可原劑量恢復，超過28天需降低1個劑量水平；

2級及以上：永久停藥，立即啟動糖皮質激素治療（如甲潑尼龍1～2 mg/kg/d或等效劑量），療程至少14天，后逐漸減量（≥4周）。

2. 血液學不良反應

血液學不良反應是ADC最常見的不良反應之一，不同藥物發(fā)生率差異顯著。

中性粒細胞減少：戈沙妥珠單抗和蘆康沙妥珠單抗的發(fā)生率較高，≥3級發(fā)生率分別為49%～61%和31.1% [5,6] 。戈沙妥珠單抗的中性粒細胞減少與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）基因多態(tài)性相關，純合子患者風險更高 [6] 。

防治策略：

建議每次給藥前監(jiān)測血常規(guī)，發(fā)熱性中性粒細胞減少高危患者可預防性使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF） [7,8] 。

血小板減少：恩美曲妥珠單抗治療患者中血小板減少發(fā)生率較高（≥3級約6%～15%），亞洲人群風險更高 [3] 。表2總結了血小板減少的分級管理策略。

表2 ADC相關血小板減少的分級管理 [3,4]

3. 眼部不良反應

眼部不良反應在以德達博妥單抗、恩美曲妥珠單抗、索米妥昔單抗等為代表的部分ADC中發(fā)生率較高。德達博妥單抗的眼部不良反應總體發(fā)生率約40%，以干眼癥（21.7%）、角膜炎（14.4%）為主，多為1～2級 [9] 。病例2中的患者即出現(xiàn)了3級角膜潰瘍，導致治療中斷。

防治策略[9]：

預防：治療期間每日使用不含防腐劑的人工淚液（至少4次），避免佩戴隱形眼鏡；

1級：維持原劑量，使用人工淚液；

2級：暫停給藥，眼科評估，恢復至≤1級后原劑量恢復；

3級：暫停給藥，眼科評估，恢復后降低1個劑量水平；

4級：永久停藥。

4. 周圍神經(jīng)病變

周圍神經(jīng)病變在以單甲基奧瑞他汀E（MMAE）為載荷的ADC（如維布妥昔單抗、維迪西妥單抗）中較為突出。病例2的患者既往使用過奧沙利鉑、紫杉醇等具有神經(jīng)毒性的藥物，再次接受MMAE類ADC后神經(jīng)病變顯著加重 [2] 。

防治策略[7,8]：

1～2級：對癥處理，可使用B族維生素、度洛西?。ㄉ窠?jīng)痛）；

3級：暫停給藥，恢復至≤2級后降低劑量；

4級：永久停藥。

5. 消化道不良反應

惡心、嘔吐和腹瀉常見。戈沙妥珠單抗的腹瀉發(fā)生率高達59%～63%，其中3～4級約9%～11%，說明書設有黑框警告 [6] 。

防治策略：

遲發(fā)型腹瀉可給予洛哌丁胺（首劑4 mg，后每次腹瀉或每2～4小時2 mg，每日最大16 mg），效果不佳者可考慮奧曲肽 [4] 。

三、全程化管理與患者教育

ADC的安全應用需貫穿“治療前評估—治療中監(jiān)測—治療后隨訪”全程。

治療前：評估靶點表達、基線血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能（針對HER2靶點藥物）、肺部影像學（針對高ILD風險藥物）、眼科基線檢查（針對眼科高風險藥物）。

治療中：每次給藥前復查血常規(guī)、肝腎功能，定期監(jiān)測影像學和癥狀體征。

患者教育：告知可能的不良反應及自我識別方法，如出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、視力改變、新發(fā)或加重的肢體麻木疼痛等，需及時就醫(yī) [7] 。

結語

ADC正在重塑多種惡性腫瘤的治療格局。病例1展示了其在鉑耐藥卵巢癌中的明確療效，病例2則警示我們不良反應的復雜性與嚴重性。規(guī)范應用、早期識別、分級管理、多學科協(xié)作——這是確保ADC“精準打擊”的同時筑牢“安全防線”的核心策略。唯有如此，方能使更多患者從這一創(chuàng)新型抗腫瘤藥物中真正獲益。

參考文獻：

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[7] 中國老年保健協(xié)會胸部腫瘤精準治療分會專業(yè)委員會. ADC治療肺癌不良反應多學科管理專家共識（2025版）[J]. 中華腫瘤雜志，2026，48(6)：703-723.

[8] 中國臨床腫瘤學會淋巴瘤專家委員會，中國臨床腫瘤學會白血病專家委員會. ADC治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤臨床應用指導原則（2023年版）[J]. 白血病·淋巴瘤，2024，33(1)：12-19.

[9] ADC實體瘤治療中眼部不良反應管理專家共識專家組. ADC實體瘤治療中眼部不良反應管理專家共識（2025版）[J]. 中華腫瘤雜志，2026，48(3)：388-399.

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