上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
在腫瘤發(fā)生和進展過程中，自然殺傷（NK）細胞和 CD8+ T 細胞作為免疫系統(tǒng)中的兩個關鍵效應性成分，介導惡性細胞的清除。盡管基于 T 細胞的免疫療法已取得顯著的臨床成果，尤其是通過 PD-1 阻斷來重新激活細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）——適應性免疫的主要效應細胞，但先天免疫的作用正日益受到關注，特別是 NK 細胞。例如，免疫檢查點受體 NKG2A 已被確認為 NK 細胞上的功能性抑制分子，其阻斷已成為一種可行的免疫治療策略。目前的免疫療法通常通過受體-配體相互作用靶向 T 細胞或 NK 細胞亞群；然而，CTL 與 NK 細胞也可在腫瘤微環(huán)境（TME）中協(xié)同作用，共同調控抗腫瘤免疫反應。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了同時激活先天免疫和適應性免疫系統(tǒng)的治療潛力。
2026 年 6 月 16 日，中國科學技術大學鄭曉虎教授、田志剛院士、馬洪第副教授及復旦大學上海醫(yī)學院孫昊昱教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：TIGIT-targeted IL-12 fusion protein engages NK and CD8+ T cells for potent tumor immunotherapy 的研究論文。
該研究開發(fā)了TIGIT 靶向的 IL-12 融合蛋白——T-12，旨在克服傳統(tǒng)的 IL-12 全身毒性并增強腫瘤局部免疫應答，同時激活了NK 細胞和 CD8+ T 細胞，實現(xiàn)了強效的腫瘤免疫治療。
野生型白細胞介素-12（IL-12）在臨床應用中的局限性在于其系統(tǒng)性激活，會導致嚴重的毒性反應。
在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種名為αTIGIT-IL12（T-12）的融合蛋白，該蛋白將 13G6（αTIGIT）抗體的 scFv 片段與 IL-12 串聯(lián)融合。T-12 能夠選擇性定位于腫瘤部位，并在體內同時靶向腫瘤內的 NK 細胞和 CD8+ T 細胞。T-12 在多個小鼠腫瘤模型中展現(xiàn)出卓越的減輕腫瘤負荷效果，該效果依賴于 NK 細胞和 CD8+ T 細胞。與野生型 IL-12 相比，T-12 優(yōu)先激活腫瘤浸潤的 NK 細胞和 CD8+ T 細胞，而非外周相應的細胞。在荷瘤模型治療中，與野生型 IL-12 相比，T-12 經(jīng)全身給藥后表現(xiàn)出更高的安全性，其最大耐受劑量提高了約 100 倍。T-12 在檢查點抑制劑不敏感的腫瘤模型和轉移性腫瘤模型中均表現(xiàn)出強大的治療效果。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 T-12 融合蛋白作為免疫治療策略的潛力。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
IL-12/抗 TIGIT 融合蛋白（T-12）對腫瘤中的 NK 細胞和 CD8+ T 細胞表現(xiàn)出強效親和力；
T-12 可誘導腫瘤中 NK 細胞的增殖以及具有記憶樣特性的 CD8+ T 細胞；
與野生型 IL-12 相比，T-12 顯著減輕了全身毒性；
T-12 能有效抑制 αPD-1 耐藥性腫瘤并根除轉移灶。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00293-4
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