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擁有長達27年隨訪數(shù)據(jù)的多發(fā)性硬化DMT藥物，醋酸格拉替雷來了！

多發(fā)性硬化（MS）是一種慢性進行性的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙等為主，是我國青壯年遺留永久殘疾的最常見病因之一。以延緩疾病和殘疾進展、預防復發(fā)為目的疾病修正治療（DMT）是MS緩解期的標準療法，但相較于全球，我國DMT藥物選擇仍然有限。

2023年6月28日，“醋酸格拉替雷注射液”（商品名：固派松）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準，適用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化（MS）成人患者，包括臨床孤立綜合征、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化。此前醋酸格拉替雷已在全球50多個國家用于MS的治療，在臨床上應用超過27年，擁有超過258萬患者使用經(jīng)驗，因此其在國內(nèi)獲批后引發(fā)廣泛關注。

醋酸格拉替雷（GA）是由4種天然氨基酸L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸組成的多肽聚合物醋酸鹽，與髓鞘堿性蛋白（MBP）這一MS的自身抗原構象相似，可在外周誘導GA特異性Th2細胞和B細胞的形成，這些細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）后分泌抗炎因子，抑制局部炎癥，即醋酸格拉替雷主要通過“旁路抑制”在MS中起到免疫調節(jié)/抗炎作用。同時醋酸格拉替雷還能增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，下調炎癥誘發(fā)的脫髓鞘作用，促進軸突和髓鞘生長。

圖1 醋酸格拉替雷在MS中的免疫調節(jié)/抗炎作用

隨訪27年，幾近MS自然病史，

醋酸格拉替雷長期療效有目共睹

1996年醋酸格拉替雷20 mg/mL（每日皮下注射一次）首次在美國獲批，其長效型40 mg/mL（每周皮下注射三次）于2014年在美國和歐洲獲批，目前在全球臨床應用十分廣泛。1991年，在美國啟動了醋酸格拉替雷首個Ⅲ期多中心RCT研究，其開放性擴展研究積累了長達27年的長期數(shù)據(jù)，而MS自然病史約為30年。長期數(shù)據(jù)及更多RCT研究顯示，醋酸格拉替雷可顯著降低年復發(fā)率和MRI活動病灶，有效延緩患者殘疾進展和腦萎縮，降低臨床孤立綜合征轉化為多發(fā)性硬化的風險，同時還可顯著改善患者認知功能、疲勞和痙攣等臨床癥狀。

令人印象深刻的是，醋酸格拉替雷經(jīng)年持續(xù)治療對MS患者長期預后的積極影響。其擴展研究顯示，經(jīng)醋酸格拉替雷治療15年，57%的患者EDSS評分保持穩(wěn)定或改善，未達EDSS 4分的患者比例為62%，82%的患者維持無輔助工具可獨立行走的能力[1]。醋酸格拉替雷治療27年，期間實現(xiàn)EDSS評分穩(wěn)定/改善的患者始終保持較高比例（40.3%），證實該藥物可持續(xù)、有效減緩MS殘疾進展[2]。

圖2 醋酸格拉替雷治療27年，EDSS評分穩(wěn)定/改善的患者比例仍保證較高水平

醋酸格拉替雷可有效抑制炎癥，顯著降低患者年復發(fā)率和病灶活動性。在17國開展的GALA研究中，醋酸格拉替雷40mg/ml治療1年后，RRMS患者年復發(fā)率（ARR）較基線降低33.4%[3]，在另一項歐盟和加拿大Ⅲ期、雙盲、隨機、安慰劑對照研究中，醋酸格拉替雷治療9個月的T2增強病灶數(shù)為25.96，較安慰劑組減少29%（P=0.0031）[4]。

圖3 醋酸格拉替雷可顯著降低患者年復發(fā)率與MRI增強病灶

而在亞裔人群中，醋酸格拉替雷獲益更多。在日本開展的MS-GA-402研究顯示，醋酸格拉替雷20mg/ml 治療52周后，RRMS患者ARR降低42%，從治療前的1.84次/年降至治療后的1.07次/年，且釓增強病灶數(shù)量從治療前的5.66降至1.94，減少了65.66%[5]，提示MRI疾病活動性顯著降低。

圖4 醋酸格拉替雷治療亞裔人群52周的ARR降低和釓增強病灶數(shù)量減少更顯著

有多項研究證實醋酸格拉替雷具有良好的神經(jīng)保護作用。根據(jù)GALA研究隨訪3年的結果顯示，醋酸格拉替雷治療者可顯著減少全腦容量損失和灰質體積損失[6]；一項多中心研究顯示，醋酸格拉替雷治療12個月，MS患者的三項認知量表SDMT、BVMT-R、 CVLT-Ⅱ的評分均顯著改善[8]。

圖5 GALA研究顯示，相比延遲治療，早期啟動醋酸格拉替雷治療可更有效減少全腦容量損失和灰質體積損失趨勢

腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）是反映軸突損傷的生物標志物，sNfL≥16 pg/mL意味著疾病活動度增加，有研究顯示，醋酸格拉替雷治療2年后，MS患者的sNfL水平從基線時的17.8 pg/mL降至第24個月的9.5 pg/mL，降低了53%[7]。

綜上可知，醋酸格拉替雷可從復發(fā)活動性、持續(xù)殘疾進展、MRI活動病灶、腦容量丟失及認知功能、sNfL水平等多個維度達到MS治療目標。

此外，疲勞和痙攣是MS患者非常顯著的癥狀，但既往一直缺乏有效的治療方案。有研究發(fā)現(xiàn)，當患者從干擾素（IFN）－β轉換為醋酸格拉替雷治療時，中/重度疲勞患者的疲勞癥狀可得到顯著改善，并且痙攣頻率、肌肉緊張度、疼痛等顯著改善，使患者的生活質量得到提升[9，10]。值得注意的是，醋酸格拉替雷還可降低MS發(fā)病風險，治療36個月時臨床孤立綜合征（CIS）患者出現(xiàn)第二次發(fā)作的風險降低59%（HR=0.41），患者從CIS向MS的轉化風險降低45%（HR=0.55）[11]。

長期安全性不可忽視，醋酸格拉替雷為育齡期患者打造“堅固堡壘”

近年來，多款用于MS的新藥在國內(nèi)上市，但DMT藥物安全性差異較大，新藥在提升療效并減緩疾病進展的同時，也可能增加機會性感染和惡性腫瘤的風險，DMT藥物的長期安全性，已成為當前臨床治療不可忽視的問題。我國初診MS患者的臨床癥狀相對歐美國家更輕，對于患者而言，藥物副作用的可能性可能是其最關注的因素。2018年美國AAN指南建議，因新型DMT藥物缺少長期安全性數(shù)據(jù)，其惡性腫瘤和感染風險尚不明確，臨床醫(yī)生應將用藥風險仔細告知將開始或正在使用新型DMT藥物的MS患者，并在應用過程中仔細評估、定期檢測[12]。

安全性是醋酸格拉替雷最顯著的優(yōu)點之一。GALA研究顯示，醋酸格拉替雷40 mg/mL治療7年中，最常見的不良反應（AE）為注射部位反應和注射后即刻反應，多數(shù)反應較輕微[2]。美國關鍵Ⅲ期擴展研究顯示，隨訪15年時，醋酸格拉替雷長期安全性與已知的不良反應一致，無明顯時間依賴性的不良反應，未觀察到血液學、肝腎功能、免疫抑制、惡性腫瘤、感染或自身免疫性疾病發(fā)生的證據(jù)[1]。隨訪27年，未出現(xiàn)說明書收載外的新的安全問題[13]。

我國是乙肝、結核、腫瘤大國，而當前部分DMT藥物存在免疫抑制作用，尤其長期使用可能會影響淋巴細胞亞群及數(shù)量、干擾免疫穩(wěn)態(tài)，從而增加潛在的乙肝、結核及機會性感染、惡性腫瘤的風險，甚至可導致進行性多灶性腦白質病（PML）等嚴重感染。除此之外，部分DMT藥物還伴有心臟、肝臟、腎臟等方面的安全性風險。因此，MS患者接受這些DMT藥物治療時，常常需要在給藥前、首劑時、給藥期間和治療后進行各項檢測。從醫(yī)生和患者的角度而言，繁瑣的藥物監(jiān)測為患者管理帶來難度，不但影響患者依從性，還極大增加了患者治療負擔。而長期臨床證據(jù)及實踐證實，醋酸格拉替雷治療過程中未增加感染和惡性腫瘤等風險。基于其良好的安全性，應用醋酸格拉替雷治療MS時，無需在治療前后進行藥物監(jiān)測。

圖6 DMT藥物監(jiān)測

在用藥方式方面，盡管既往有報道稱口服給藥比其它給藥方式的患者依從性更高，然而注射給藥方式依然具備優(yōu)勢，包括患者不易忘記用藥、對胃腸道疾病患者友好、藥物生物利用度有保障、不受食物影響等。一項多中心、真實世界、至少隨訪12個月研究顯示，口服或自我注射給藥的持續(xù)治療患者比例無顯著差異。結果提示，給藥途徑的差異，并非RRMS患者中DMT持續(xù)治療依從性的獨立影響因素[14]。

基于良好的安全性和用藥依從性，有薈萃分析顯示，接受醋酸格拉替雷治療的患者，不良反應發(fā)生率顯著低于富馬酸二甲酯、特立氟胺治療的患者，與安慰劑組相當。在24個月內(nèi)，因不良反應導致的停藥率低，患者耐受性好，優(yōu)于富馬酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺等口服DMT[15]。

此外，MS患者的平均年齡為30歲左右，女性患者此時正處于育齡期，具有較高生育需求，并且意外懷孕的風險也較高。2019英國MS妊娠管理指南建議，育齡期MS女性患者不應因希望未來生育而推遲DMT藥物治療。然而，部分DMT藥物在生殖方面有潛在的安全風險，還有的存在洗脫后停藥反跳的問題。在臨床實踐中，如何平衡疾病進展風險和患者的生育需求、DMT藥物帶給子代的風險，是管理育齡期患者的重要挑戰(zhàn)。

有數(shù)據(jù)表明，妊娠期接受醋酸格拉替雷治療，先天性畸形的發(fā)生率與歐洲一般人群相似（0.97 vs 1.00），低于美國亞特蘭大先天性缺陷項目（2.6% vs 3%）， 不增加自然流產(chǎn)及早產(chǎn)風險[16-18]；哺乳期接受醋酸格拉替雷治療，未增加子代住院/抗生素治療需求，隨訪12個月，無子代神經(jīng)發(fā)育遲緩的報告，且子代的體重和身高均在一般人群的正常范圍內(nèi)[19，20]。醋酸格拉替雷也是眾多DMT藥物中的唯一B級 （動物研究無風險或孕婦對照研究無風險）藥物。

圖7 FDA妊娠藥物分級

因此2018 ECTRIMS/EAN MS藥物治療指南建議，應告知所有具有生育潛力的女性，除20 mg/ml的醋酸格拉替雷外，其他DMT藥物在妊娠期的使用均未獲批[21]；2019英國 MS妊娠管理指南指出，目前只有原研醋酸格拉替雷獲批可用于妊娠期[22]。因此，醋酸格拉替雷可以滿足備孕期、妊娠期和哺乳期MS女性患者的治療需求。

結語

近年來，RRMS的治療藥物大幅增加，臨床醫(yī)生在選擇治療方法時面臨著更具挑戰(zhàn)性的抉擇，而MS的治療決策，應結合藥物特點和患者特點綜合考量。有指南建議醫(yī)生必須平衡風險和收益，以選擇更合適的可用藥物。基于立足于27年的循證證據(jù)，醋酸格拉替雷的長期療效與安全性有了可靠保障，其能很好的平衡和兼顧患者的臨床獲益和安全風險，如以“收益－風險比”作為衡量指標，醋酸格拉替雷是DMT藥物的優(yōu)選。因此，醋酸格拉替雷被多項指南推薦作為CIS和復發(fā)緩解型MS的一線治療選擇。

2023年9月9日，在四川成都召開的中華醫(yī)學會第二十六次全國神經(jīng)病學學術會議上，四川大學華西醫(yī)院周紅雨教授就“回顧27年：醋酸格拉替雷治療多發(fā)性硬化的持久臨床價值”為主題，展開精彩分享。

圖8 醋酸格拉替雷治療多發(fā)性硬化的持久臨床價值

在本場會議最后，首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院王佳偉教授總結并點評道，“醋酸格拉替雷目前在臨床上已積累了近30年的用藥經(jīng)驗，在MS治療中是一線用藥。醋酸格拉替雷具有國際長期用藥的經(jīng)驗及明確的治療效果，能夠促進更多患者多維度治療達標。在安全性上，該藥物不像有些藥物需要進行特殊用藥監(jiān)測，在常見的DMT藥物中安全性更高，特別是對育齡期婦女。期待“新”藥醋酸格拉替雷進入國內(nèi)市場后能夠惠及更多中國患者！”

圖9 王佳偉教授總結

專家簡介

王佳偉 教授

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院

• 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導師

• 中華醫(yī)學會神經(jīng)科分會常委、神經(jīng)感染和腦脊液細胞學組組長

• 中國醫(yī)師學會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)感染性疾病專業(yè)委員會副主任委員

• 北京醫(yī)學會神經(jīng)病學分會副主任委員、神經(jīng)感染學組組長、神經(jīng)免疫學組副組長

• 中國卒中學會理事、中國卒中學會免疫分會常委

• 中國免疫學會神經(jīng)免疫學分會副主任委員

• 中國神經(jīng)科學學會神經(jīng)免疫分會副主任委員

• 中國罕見病聯(lián)盟神經(jīng)病專委會常委

• 中國卒中學會醫(yī)療質量與促進分會委員

• 北京腦血管防治學會常務理事

• 西部精神協(xié)會神經(jīng)醫(yī)學心身委員會主任委員

• 北京整合醫(yī)學會感染免疫與神經(jīng)眼科分會會長

• 北京神經(jīng)內(nèi)科學會神經(jīng)感染與免疫專業(yè)委員會主任委員

專家簡介

周紅雨 教授

四川大學華西醫(yī)院

• 四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 主任醫(yī)師，教授，博士生導師

• 中國神經(jīng)科學學會神經(jīng)免疫分會副組長

• 四川省醫(yī)學會神經(jīng)病學專業(yè)委員會神經(jīng)免疫專業(yè)學組組長

• 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會神經(jīng)免疫疾病專業(yè)委員會委員

• 中國卒中學會免疫分會常務委員及中國免疫學會神經(jīng)免疫分會委員

• 1995年進入華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，先后培養(yǎng)博碩士研究生30余名。主持研究國家自然科學基金項目2項；科技部重點研究項目1項；省科技廳支撐研究課題2項，橫向課題十余項等多個科研項目

• 以第一作者或通訊作者身份累積發(fā)表SCI論文60余篇

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