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與病魔抗爭28載終于得到答案，什么樣的病確診如此艱難？

本該是無憂無慮的快樂童年，四歲那年白桃（化名）卻被病痛纏上，她的腿上、胳膊上開始出現紅斑，逐漸加重的關節痛、眼痛。對這個年紀的小女孩來說，這些簡直就是地獄般的折磨，痛起來白天甚至連筆都握不住。

多年來，父親帶著白桃反復求醫，她多次被診斷為“過敏、生長痛、偏頭痛”。過敏性疾病，為了防止復發，白桃一直保持著忌口，可是癥狀卻沒有得到緩解。
直到今年，她在主治醫師的鼓勵下做了基因檢測，真相終于大白，她診斷為家族性寒冷型自身炎癥綜合征（FCAS）。這是一種極其罕見的疾病，在美國每百萬人中只有1至2例[1]，在我國尚無準確的統計。由于太過罕見，白桃一直被誤診，與“惡魔”進行了長達28年的斗爭。

FCAS是冷吡啉相關周期性綜合征（CAPS）的三個亞型之一，是一種常染色體顯性遺傳病，主要由NLRP3基因突變所導致。CAPS的臨床特征是反復發作的多系統炎癥，累及皮膚、肌肉、骨骼、關節、眼、耳以及中樞神經系統，主要表現為發熱、關節痛以及蕁麻疹[3]。

表1. CAPS三個亞型的 臨床特點

臨床思考：看似普通但又特殊的癥狀，醫生如何判別？

看似“紅斑”“關節痛”“頭痛”的表現，使白桃被誤診為“過敏”“生長痛”。面對這類表現而反復求醫的患者，臨床醫生應該注意哪些鑒別要點呢？

1

紅斑、皮疹：應注意與超敏反應引起的皮炎、過敏性紫癜、蕁麻疹、白塞病等相鑒別。

• 超敏反應引起的皮炎：所致紅斑多伴硬化，斑貼試驗陽性，使用抗組胺藥通常有效。

• 過敏性紫癜：2-4周后多數會有腎臟相關表現，應注意鑒別。

• 蕁麻疹：可自行消退，“來得快，去得快”且抗組胺類藥物及激素類起效快，并不會持續20多年。

• 白塞病：口腔和生殖器潰瘍為主要鑒別要點。

圖1.FACS患者下肢和關節紅斑[1]

關節痛：

• 生長痛：多為肌肉痛，并非關節；且疼痛部位一般沒有發熱紅腫現象；多局限于2-13歲。白桃疼痛長達28年，則后期排除了生長痛。

• 風濕性關節炎：常為鏈球菌感染后出現，疼痛關節處會伴有腫脹，1-6周會自然消腫。

• 類風濕關節炎：指關節和腕關節常見，“晨僵”是代表性表現。

• 系統性紅斑狼瘡：關節痛伴有皮膚紅斑時，面部蝶形紅斑為主要鑒別要點。

2

當患者都排除上述疾病時，應注意繼續詢問相關伴隨癥狀：是否有寒顫、發熱、眼部和鼻部是否有不適等。白桃就是在排除了各種過敏原之后才意識到寒冷可能與發作有關聯。

繼續追問家族史，進一步幫助診斷遺傳類疾病，而白桃的母親確實出現過類似癥狀。

3

當排除皮膚、常見風濕免疫、骨關節等相關疾病，且有家族史，結合發病周期與特點，可考慮進行基因檢測。

FCAS診斷要點

• 周期性發熱、蕁麻疹、不能解釋的全身炎性反應，且有家族史時應警惕

• 很早期發病的患兒應警惕

• 表1羅列的典型臨床表現

• 基因檢測：NLRP3突變

• 實驗室檢查為輔助

雖然本病NLRP3突變是關鍵，但是并非所有患者都能檢測到該結果，可能是在致病性白細胞中存在體細胞嵌合體，從而導致致病細胞占比太低，用常規Sanger測序法不能夠測出，因此可使 用克隆技術以及二代測序法來提高檢測靈敏度。

對癥治療為主，缺乏特異性治療

針對該病，目前尚無特異性治療方案，有文獻推薦如下治療方式[2]：

白細胞介素（IL）-1抑制劑，應盡早治療：阿那白滯素、利洛納塞和卡那單抗等，其中阿那白滯素每日皮下注射預防寒冷誘發的FCAS發作效果明顯[4]。

應用糖皮質激素等對癥治療。

其他視力、聽力等矯正性輔助治療。

該病的特異性治療成為了難點，雖然用于治療家族性寒冷型自身炎癥綜合征的白細胞介素（IL）-1阻滯劑利納西普已經在美國上市，但是在國內依然沒有注冊上市，好消息是已經被納入國家藥品監督管理局藥品審評中心的境外新藥名單，相信希望就在前方。

雖然該病極其罕見，患者很少，但是我們相信隨著醫學的進步，隨著將來特異性藥物在國內問世，像白桃這樣的患者一定能重新恢復正常生活，以全新的姿態接受陽光的普照。

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參考文獻：

[1]WALTERSCHEID B, NGUYEN J, GADWALA S, et al. Familial cold autoinflammatory syndrome with rheumatoid arthritis [J]. Proceedings (Baylor University Medical Center), 2021, 34(5): 603-5.

[2]宋紅梅. 冷炎素相關周期熱綜合征[J].中國實用兒科雜志. 2018, 33(01): 11-3.

[3]ALMEIDA DE JESUS A, GOLDBACH-MANSKY R. Monogenic autoinflammatory diseases: Concept and clinical manifestations [J]. Clinical Immunology, 2013, 147(3): 155-74.

[4]LESLIE K S, LACHMANN H J, BRUNING E, et al. Phenotype, genotype, and sustained response to anakinra in 22 patients with autoinflammatory disease associated with CIAS-1/NALP3 mutations [J]. Arch Dermatol, 2006, 142(12): 1591-7.

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本文來源：醫學界罕見病頻道

責任編輯：芋子

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