作者：奶樹

編輯：蝌蚪

當(dāng)昨天的諾貝爾物理學(xué)獎剛剛頒給了開發(fā)了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AI之父杰弗里·辛頓和約翰·霍普菲爾德，大家還在暗想： 今年不會AI來了個大滿貫吧？ 化學(xué)獎也可能給AI預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)啊！

于是，不出意外地，瑞典皇家科學(xué)院10月9日宣布，2024年諾貝爾化學(xué)獎一半給了開發(fā)人工智能設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的大衛(wèi)·貝克（David Baker）、另一半則給了開發(fā)了人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·M·詹珀（John M. Jumper）。

其實(shí)在RostteFold和AlphaFold2在2021年橫空出世的時候，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、生物化學(xué)家、計(jì)算生物學(xué)家就已經(jīng)知道，這項(xiàng)成果，肯定值得一個諾貝爾獎。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)：困擾生物學(xué)家的難題

說起蛋白質(zhì)，相信不少人其實(shí)并不陌生，甚至了解蛋白質(zhì)是細(xì)胞里行使各種功能的“元件”。不僅如此，蛋白質(zhì)也是組成我們身體的基本物質(zhì)之一。比如說健身可以鍛煉肌肉，但想要肌肉增強(qiáng)變大，就必須有足夠的蛋白質(zhì)供給才行。

餐桌上的雞蛋、牛奶以及各種肉類都是富含蛋白質(zhì)的食物，對于人類來說，蛋白質(zhì)唾手可得；但是，想要得到蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)卻難于上青天。

富含蛋白質(zhì)的飲食 | 圖源：iSlide

因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜：簡單講，氨基酸組成蛋白質(zhì)，一個個氨基酸會有叫肽鍵的結(jié)構(gòu)鏈接，它的連接可以形成兩種不同的角度。

那現(xiàn)在給大家出一個簡單數(shù)學(xué)題：假設(shè)有100個氨基酸組成蛋白質(zhì)，那就需要99個肽鍵，99個肽鍵有兩種不同角度的結(jié)構(gòu)，同時不同角度還會有三種可能的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，那就是3的198次方種可能，你要是慢慢窮舉，從宇宙爆炸到現(xiàn)在都數(shù)不完，這就是利文索爾悖論——蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)非常非常多樣，沒辦法用窮舉來算完。

氨基酸組合過程中不同的二面角會產(chǎn)生不同的結(jié)構(gòu)，因此才有利文索爾悖論這樣的無窮種結(jié)構(gòu)可能| 圖源：Wikipedia

結(jié)構(gòu)這么復(fù)雜該怎么辦？生物學(xué)家最直接的想法就是觀測，用不同的方法來測量：上世紀(jì)五六十年代，用的是X光衍射——把蛋白質(zhì)結(jié)晶，然后打上X光，通過反射的角度可以推測蛋白質(zhì)長什么樣子，這個難點(diǎn)就是怎么把蛋白質(zhì)純化結(jié)晶出來。

另一個現(xiàn)在很熱門的研究方法叫冷凍電鏡，就是利用冷凍切片技術(shù)，加上電子顯微鏡直接看蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但缺點(diǎn)就是非常非常貴，太燒錢了。

冷凍電鏡的基本原理 | 圖源：Wikipedia

那大家猜猜這么些方法，測量了幾十年了，我們分析出來多少個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)？其實(shí)已經(jīng)不少了，根據(jù)數(shù)據(jù)庫記載，現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)已經(jīng)解析了18萬種蛋白質(zhì)。

但是相對的，我們剛剛說到蛋白質(zhì)是氨基酸組成的，只要測序技術(shù)測得到DNA序列，就能推導(dǎo)出蛋白質(zhì)序列。查找數(shù)據(jù)庫可以發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在已知的有十幾億種蛋白質(zhì)序列，這和18萬之間差了將近一萬倍。

所以結(jié)構(gòu)生物學(xué)家就很苦惱——測序太簡單了，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)生物學(xué)遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上測序的速度。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析數(shù)量變化 | 圖源：Nucleic acids research, 2019.

蛋白質(zhì)序列測序的速度 | 圖源：www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/statistics/

計(jì)算預(yù)測也許可以解決問題？

所以很多開發(fā)算法的計(jì)算生物學(xué)家就想預(yù)測結(jié)構(gòu)，通過算法預(yù)測肯定比做實(shí)驗(yàn)快很多。但是剛剛也說了利文索爾悖論，預(yù)測結(jié)構(gòu)非常非常難，你要是窮舉那是天文數(shù)字。

所以有很多的計(jì)算思路，比如我可以類比，實(shí)驗(yàn)解出來的結(jié)構(gòu)我可以類比相似的序列，推測相似的序列會不會有相似的結(jié)構(gòu)，這個叫同源建模；也可以拆開來類比，比完再像縫縫補(bǔ)補(bǔ)拼積木一樣把結(jié)構(gòu)拼出來，這個叫穿線法……但是這么多方法都有個問題：精度特別差。這就好像我想看1080P的高清視頻，但是怎么調(diào)都只有馬賽克高糊版，看都看不清。

做個類比的話，比如實(shí)際的蛋白結(jié)構(gòu)是左圖，但是預(yù)測結(jié)果往往只能得到左圖的效果，很多信息都無法得知（僅作示意進(jìn)行處理，實(shí)際并不僅僅是模糊，還會有很多完全不同的差別） | 圖源：Wikipedia

為了促進(jìn)各國科學(xué)家不斷向前，從1994年開始，每兩年都會舉辦CASP，叫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵測試，來評估大家的算法預(yù)測準(zhǔn)不準(zhǔn)，來提高算法的精度。

簡單來說就是從各種蛋白質(zhì)序列里挑幾個出來，一邊讓結(jié)構(gòu)生物學(xué)家做實(shí)驗(yàn)解出一個“標(biāo)準(zhǔn)答案”，然后計(jì)算生物學(xué)家就用自己的算法來比，看看誰跟標(biāo)準(zhǔn)答案更接近。

但很遺憾，24年過去了，仍然進(jìn)展很慢。

CASP官網(wǎng)

AI出場，勢不可擋

直到2018年，一個叫AlphaFold的方法出來，得到了80分的高分，兩年之后2020年AlphaFold二代打分到了90分，基本就和實(shí)驗(yàn)做出來的標(biāo)準(zhǔn)答案一樣了。還是剛剛1080P的比喻的話，別人預(yù)測像個馬賽克，但AlphaFold2預(yù)測就已經(jīng)差不多1000P，和1080P基本大差不差。

這個大家也知道了，就是Deepmind公司的德米斯·哈薩比斯和約翰·M·詹珀開發(fā)的人工智能方法。

AlphaFold2方法預(yù)測的精度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他算法（圖a），同時預(yù)測的結(jié)果和實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本吻合（圖b-d）| 圖源：Nature, 2021.

隨后這個方法開始廣泛應(yīng)用到了生物學(xué)上，一發(fā)不可收拾。

一是Deepmind開發(fā)的AlphaFold2算法，在短短幾個月時間里，就把幾十年結(jié)構(gòu)生物學(xué)家解析的沒解析完的蛋白質(zhì)都解了：人體98%的蛋白質(zhì)都試著預(yù)測了一遍，其中三分之一能準(zhǔn)確預(yù)測，還有一些也能大概預(yù)測一半多。同時他們聲稱后面幾個月就把數(shù)據(jù)庫擴(kuò)展到一億個蛋白質(zhì)。這就比實(shí)驗(yàn)方法快了上萬倍了。

基于AlphaFold2預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫

另一個生物學(xué)上的應(yīng)用，是同樣基于人工智能算法，由大衛(wèi)·貝克開發(fā)的RoseTTAFold，它挑戰(zhàn)的是更難的領(lǐng)域——怎么預(yù)測蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)相互結(jié)合，也在短時間預(yù)測了幾千種蛋白質(zhì)的相互結(jié)合。

RoseTTAFold的宣傳圖，最突出的就是對于蛋白質(zhì)互作的結(jié)構(gòu)預(yù)測

在AlphaFold2正式發(fā)布后只過了半年多，2022年7月，DeepMind公司的CEO，德米斯·哈薩比斯就在新聞發(fā)布會宣布：我們已經(jīng)掌握了“整個蛋白質(zhì)世界”（The entire protein universe）——AlphaFold馬不停蹄地運(yùn)轉(zhuǎn)，成功完成了現(xiàn)有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中全部2.14億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測。

德米斯·哈薩比斯 | 圖源：Jung Yeon-Je/AFP/Getty

2.14億種蛋白質(zhì)中，有35%被評估為高度準(zhǔn)確，雖然這個數(shù)字看起來不高，但是按照目前實(shí)驗(yàn)檢測的水平，全部做完也就差不多這個水平——更何況，截至目前實(shí)驗(yàn)檢測花了幾十年也只測出了14萬種。

僅在DeepMind公司宣布完成了“整個蛋白質(zhì)世界”三個月后，2022年10月，Meta公司（原名Facebook）就拓寬了這個“蛋白質(zhì)世界”的邊界（‘dark matter’ of the protein universe）——他們利用自己開發(fā)的大型語言模型算法ESMFold，預(yù)測了6.17億種來自宏基因組信息的微生物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

ESMFold算法的準(zhǔn)確度雖然略遜于AlphaFold，但它的優(yōu)勢在于能以60倍于AlphaFold的速度去預(yù)測短序列蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這就使得它在預(yù)測結(jié)構(gòu)相對簡單的微生物蛋白質(zhì)上有了很大的優(yōu)勢。

6.17億種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的全覽 | 圖源：ESM Metagenomic Atlas

沒過幾天，AI又開始顛覆生物學(xué)家的認(rèn)知了——創(chuàng)造蛋白質(zhì)。

這其實(shí)是一個和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測剛好相反的問題：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測是從序列到結(jié)構(gòu)，而創(chuàng)造蛋白質(zhì)是要求從我們希望得到的結(jié)構(gòu)，反推出合適的蛋白質(zhì)序列。過去這是個計(jì)算量巨大的工作，現(xiàn)在AI也能完成了。

四種目前常用的設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)策略 | 圖片翻譯自：Nature

相比于大批量預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，創(chuàng)造蛋白質(zhì)的目的就更加明確——我們希望能創(chuàng)造出自然界不存在，但是對人類非常有用的蛋白質(zhì)。

設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的嘗試還在不斷進(jìn)步和迭代，已經(jīng)逐漸用到了實(shí)際應(yīng)用當(dāng)中。例如在RoseTTAFold的研究中，利用ProteinMPNN和RoseTTAFold方法設(shè)計(jì)出來的蛋白質(zhì)，不僅在自然界完全不存在，并且大大提高了這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，預(yù)計(jì)在未來會被用作疾病治療的抗原抗體，或者生物化學(xué)反應(yīng)所需的生物酶。

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的過程，通過不斷改變序列讓蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定（結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定基于AlphaFold預(yù)測，越紅代表越不穩(wěn)定，越藍(lán)代表越穩(wěn)定） | 圖源：Nature

不少人可能要問了：預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，到設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，有啥用呢？

我們最開始就提到了蛋白質(zhì)在我們生活無處不在，而蛋白質(zhì)要發(fā)揮功能，基礎(chǔ)是要有一定的結(jié)構(gòu)。所以預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，可以幫助我們更好地理解蛋白質(zhì)的功能，進(jìn)而去比如構(gòu)建蛋白質(zhì)分子藥物，或者研究復(fù)雜的生物化學(xué)現(xiàn)象。

一個最簡單的例子，比如現(xiàn)在我們知道新型冠狀病毒的新變異奧密克戎傳播力特別強(qiáng)，而這傳播關(guān)鍵的刺突蛋白結(jié)構(gòu)，就可以利用人工智能來預(yù)測，進(jìn)而可以推測什么藥物或者治療方法可以更有效的針對奧密克戎。

使用AlphaFold預(yù)測的奧密克戎突變體的S蛋白結(jié)構(gòu)

但同時，雖然說人工智能已經(jīng)完成了結(jié)構(gòu)生物學(xué)家很多的工作，但是這個預(yù)測仍然是不完善的：

比如有些復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，可能結(jié)構(gòu)生物學(xué)家實(shí)驗(yàn)還沒有解析出來，人工智能也就還沒辦法學(xué)習(xí)到，因此也預(yù)測不出來，所以很多問題仍然需要結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的深入探究；

還有很多蛋白在發(fā)揮功能的時候是一個動態(tài)變化的過程，這種時候預(yù)測的結(jié)果就不準(zhǔn)確，還是用1080P舉例的話，就是理論上是一個1080P的視頻，但是人工智能在這幾秒預(yù)測出來是1080P高清，那幾秒預(yù)測出來卻是馬賽克，所以也不準(zhǔn)確。

這些都是人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)的瑕疵，但是瑕不掩瑜，人工智能在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測帶給我們的驚喜實(shí)在太多了，而這項(xiàng)諾貝爾獎，就是計(jì)算科學(xué)在生命科學(xué)上應(yīng)用的最好證明。

參考資料：

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