2025 年 5 月 5 日消息，強生旗下潛在同類首創(chuàng)的AAV 基因療法 bota-vec 治療 X 連鎖視網(wǎng)膜色素變性的 III 期 LUMEOS 研究未能達到主要終點（患者在視覺引導(dǎo)下通過行動能力評估迷宮的能力變化。），盡管結(jié)果 “具有方向性支持”。

很巧的一點是，該研究失敗的消息公布，恰好與強生和福泰兩家公司先后宣布放棄 AAV 基因療法開發(fā)的時間線重合。

這條曾被預(yù)估達千億的醫(yī)藥賽道，折戟眾多巨頭，未來又會有誰愿意挑戰(zhàn)它呢？

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折戟眾多藥企巨頭

稍早一點，例如渤健， 2019 年，渤健以 8.77 億美元溢價收購 Nightstar Therapeutics，將兩款 AAV 基因療法納入管線。

誰也未曾料到，兩年后的 2021 年 5 月，其主打產(chǎn)品 XIRIUS（AAV8 載體介導(dǎo)的 X 連鎖視網(wǎng)膜色素變性療法）在 II/III 期臨床中折戟 ——患者視力改善未達統(tǒng)計學(xué)顯著差異；次月，另一款針對無脈絡(luò)膜癥的 BIIB111 療法 III 期試驗亦宣告失敗。

兩項關(guān)鍵臨床失利直接導(dǎo)致 5.42 億美元資產(chǎn)減值，重創(chuàng)其戰(zhàn)略布局。同年二季度財報顯示，公司營收同比下滑 25%，凈利潤驟降 71%，基因療法板塊成為財務(wù)重災(zāi)區(qū)。

經(jīng)此挫折，渤健啟動研發(fā)戰(zhàn)略收縮：2023 年 4 月宣布終止三個臨床項目，將基因治療與眼科業(yè)務(wù)從核心管線中降級，全面削減高風(fēng)險神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域投入，徹底退出 AAV 基因治療賽道，轉(zhuǎn)向更具商業(yè)化確定性的優(yōu)勢領(lǐng)域。

更近一點，2025年以來，三家醫(yī)藥巨頭接連宣布退出AAV賽道。

2 月 27 日，Vertex （福泰制藥）終止與 Verve Therapeutics 價值 4.66 億美元的肝病基因編輯合作，收回 2022 年以來投入的 2500 萬美元首付款及 3500 萬美元股權(quán)投資。盡管 Verve 于 2024 年從中獲得 1190 萬美元研發(fā)收入，但最終仍因 Vertex 內(nèi)部管線優(yōu)先級調(diào)整而遭棄置。

此舉也直接導(dǎo)致兩家專注 AAV 技術(shù)的初創(chuàng)公司 ——腺相關(guān)病毒設(shè)計公司 Affinia Therapeutics 和使用 AAV 的 tRNA 療法公司 Tevard Biosciences —— 陷入研發(fā)困境。

輝瑞則于同年 2 月宣布終止 B 型血友病療法 Beqvez（SPK-9001）的商業(yè)化進程。

這款 2024 年 4 月獲批、定價 350 萬美元的 AAV 基因療法的結(jié)局是，因零患者使用成為史上最快退市的基因治療產(chǎn)品以及行業(yè)標志性失敗案例。

這還沒完，此前，其 DMD 基因療法 fordadistrogene movaparvovecIII 期臨床失敗，與 Sangamo 合作的 A 型血友病項目 giroctocogene fitelparvovec 亦于 2024 年末終止。

十年探索，輝瑞終在 2023 年以 10 億美元將早期資產(chǎn)拋售給 Alexion，并于 2024 年清空全部相關(guān)管線，完成戰(zhàn)略撤離。

2019 年以 125% 溢價收購 Spark Therapeutics 的羅氏，亦未能逃脫滑鐵盧命運。

2025 年 3 月，羅氏對 Spark 啟動 “根本性重組”，計提 24 億美元商譽減值，裁撤 337 個崗位并將剩余310名員工并入母公司。

究其根本原因，其實和輝瑞有些類似——商業(yè)化遇冷，直白地來說就是賣的不好：Spark首款獲批基因療法產(chǎn)品Luxturna（治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病療法）2023年銷售額暴跌59%，從 2022 年的 5000 萬美元暴跌至約2000萬美元。羅氏直言Spark的未來收入與協(xié)同效應(yīng)無法覆蓋賬面價值，因此采取重組。

技術(shù)端，AAV2 載體的預(yù)存免疫問題導(dǎo)致超 60% 患者產(chǎn)生新中和抗體，而 “血清型切換” 策略始終未能突破療效持久性難題。加之重點項目 SPK-8011 因安全性問題終止 III 期研究，后續(xù)管線青黃不接，羅氏最終不得不為這場行業(yè)最大并購案畫上止損句點。

多重因素之下，這些曾經(jīng)的賽道拓荒者正以不同方式告別 AAV 基因治療 —— 或是戰(zhàn)略聚焦的主動割舍，或是臨床失利的被動退出。

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冰火兩重天

與這些巨頭們市場端的至暗不同，AAV基因療法的研發(fā)端可謂是日趨火熱。

國內(nèi)，2025年4月10日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準了國內(nèi)首款A(yù)AV基因治療產(chǎn)品—— 信念醫(yī)藥的信玖凝?（BBM-H901），用于治療血友病B。

信玖凝 ? 采用肝靶向性重組腺相關(guān)病毒（AAV）載體，經(jīng)靜脈給藥后可將優(yōu)化的人凝血因子 IX（FIX）基因遞送至患者肝細胞。

導(dǎo)入的基因利用宿主轉(zhuǎn)錄機制在肝細胞內(nèi)表達，生成具有正常生物學(xué)活性的凝血因子 IX 蛋白。隨后，該蛋白分泌至血液循環(huán)中，直接提升患者體內(nèi)凝血因子 IX 水平，進而改善凝血功能，顯著減少出血事件發(fā)生。

這一里程碑事件在一定程度上意味著中國在AAV基因療法上正式進入世界第一梯隊。

錦籃基因的 GC101 注射液，作為國內(nèi)首個進入Ⅲ期臨床的鞘內(nèi)給藥 AAV 基因療法， GC101 注射液適應(yīng)癥覆蓋 1-3 型脊髓性肌萎縮癥（SMA）全譜系患者，潛在受益人群較 Zolgensma? 擴大2.3倍，于 2024 年 12 月獲CDE突破性治療認定。

其通過鞘內(nèi)注射使 SMN1 基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率提升 3 倍，肝臟載體分布降低至靜脈給藥的 1/5 ，突破現(xiàn)有療法對患者年齡和體重的限制。在已完成的 I/II 期試驗中，2 型 SMA 患兒運動里程碑達成率較基線提高 70% ，有望為 SMA 治療提供更優(yōu)解決方案。

據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)布局AAV基因療法的企業(yè)數(shù)量已超50家。

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資本仍舊青睞

在全球基因治療領(lǐng)域的跌宕進程中，諾華旗下的 Zolgensma 堪稱商業(yè)化標桿。這款針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因療法于 2019 年 5 月獲 FDA 批準，成為首個通過靜脈注射給藥的 AAV 載體療法。其上市首年即創(chuàng)下 3.61 億美元銷售額，次年攀升至 9.2 億美元，2021 年達 13.51 億美元；此后年銷售額穩(wěn)定在 10 億美元以上，2023 年實現(xiàn) 13.35 億美元，2024 年前三季度已入賬 10.51 億美元，持續(xù)領(lǐng)跑全球基因治療市場。

作為首款通過注射靜脈給藥的基因療法，解決了基因遞送的難題，具有創(chuàng)新性和獨特性。Zolgensma一次治療就能在患者體內(nèi)長期表達SMN蛋白，阻止疾病進展，甚至在一些患者中可達到永久治愈的效果。

雖然每劑定價高達 212.5 萬美元，是全球價格最高的藥物之一，但諾華推出了按療效付費等創(chuàng)新支付方式，如患者在治療后 4 年內(nèi)沒有達到預(yù)期療效，將向醫(yī)保機構(gòu)返還部分費用，增加了醫(yī)保機構(gòu)對該藥的接受度。目前，美國有超過 300 個醫(yī)保計劃覆蓋該藥，覆蓋了超過 95% 的 commercially insured patients 以及超過 half of medicaid patients。

或許是由于有這個成功案例在前，又或許是“一次治療、長期有效”的名頭太過誘人，資本依舊青睞基因療法。

2023年12月12日，由CRISPR基因編輯先驅(qū)張鋒的學(xué)生創(chuàng)辦的Tome Biosciences宣布完成了2.13億美元的A輪和B輪融資。Tome Biosciences基于新型基因編輯技術(shù)PASTE開發(fā)治愈性細胞和基因療法，致力于在體內(nèi)糾正基因突變，以治療多種疾病。本輪融資由谷歌風(fēng)投、Alexandria Venture Investments、Polaris Partners、Longwood Fund等多家知名投資機構(gòu)參與。

2024年11月，Latus完成5400萬美元A輪融資，Latus專注于開發(fā)新型基因療法，其獨特的AAV衣殼技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)組織特異性基因遞送，減少不良反應(yīng)。此次融資將用于推進其在眼科、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域的臨床前項目。

Mammoth完成1.17億美元D輪融資，資金將用于推進CRISPR基因編輯技術(shù)在治療遺傳疾病中的應(yīng)用，包括多種罕見病的臨床試驗準備。

這些融資事件顯示了資本市場對基因編輯和基因治療領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注和投資熱情。

寫在文末

巨頭撤退并不代表賽道再無出路，以國內(nèi)藥企為代表，它們?nèi)栽谔剿鞑町惢窂剑蛑委熜袠I(yè)正從 “技術(shù)狂熱” 向 “理性回歸” 轉(zhuǎn)變，陣痛之下，這未嘗不是一件好事。

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