《Biomaterials》雷公藤紅素/Cu2+/甘草酸—無載體自組裝水凝膠！

T細胞活化和浸潤不足帶來的挑戰限制了免疫療法的應用。此外，復雜的腫瘤微環境（TME）和對細胞凋亡的抵抗共同構成了癌癥治療的障礙。無載體體小分子自組裝策略是當前克服這些挑戰的研究熱點。該策略可以在不添加任何賦形劑的情況下將多種功能劑轉化為緩釋水凝膠。

北京中醫藥大學中藥學院王鵬龍團隊致力于創新的二元或三元天然小分子無載體體自組裝水凝膠的研究，發表過多篇高水平文章，揭示它們在抗腫瘤、抗菌和皮膚傷口愈合等方面具有顯著優勢。

2024年8月8日，該團隊在Biomaterials（IF=12.8）上發表題為“Orchestrated metal-coordinated carrier-free celastrol hydrogel intensifies T cell activation and regulates response to immune checkpoint blockade for synergistic chemo-immunotherapy”的文章，開發了一種金屬配位無載體雷公藤紅素（Cel）水凝膠，由甘草酸（GA）、銅離子（Cu2+）和Cel組成的的配位氫鍵介導的三組分無載體水凝膠（Cel水凝膠），可協同化學免疫治療，增強T細胞活化并調節對免疫檢查點阻斷的反應。

主要內容

1）作者初步構建了由甘草酸（GA）、銅離子（Cu2+）和雷公藤紅素（Cel）組成的配位氫鍵介導的三組分自組裝水凝膠（Cel水凝膠）。

2）水凝膠可以通過化學動力學療法（CDT）調節TME，它與GA和Cel一起增加活性氧 （ROS），協同加速細胞凋亡。

3）更重要的是，銅誘導的銅死亡（cuproptosis）也有助于抗腫瘤作用。

4）在調節免疫方面，Cel水凝膠產生的ROS可以將腫瘤相關巨噬細胞（TAM）極化為M1-TAM，Cel可以誘導T細胞增殖并激活DC介導的抗原呈遞，進而誘導T細胞增殖，提高T細胞浸潤并增強對腫瘤細胞的特異性殺傷，同時上調PD-L1表達。

5）與aPD-L1聯合給藥后，這種協同作用減輕了原發性和轉移性腫瘤，顯示出有前景的臨床轉化價值。

研究設計

作者建立了一種由甘草酸（GA）、銅離子（Cu2+）和Cel組成的的配位氫鍵介導的三組分無載體水凝膠（Cel水凝膠），作為明星植物化學物質，GA和Cel都因其非常有效的抗腫瘤和免疫調節特性而在癌癥化療領域得到了廣泛的應用。同時，銅離子作為一種氧化還原活性金屬，可以通過CDT動態調節TME并刺激銅死亡（cuproptosis）。通過協調金屬配位的三組分自組裝，脂質可溶性Cel成功構建到穩定的無載體水凝膠系統中。水凝膠本身發揮了強大的抗腫瘤作用，利用了其多方面的屬性。通過CDT調節TME，Cel水凝膠可以誘導活性氧 （ROS） 的顯著增加，從而觸發腫瘤細胞的凋亡過程。隨著ROS與GA和Cel協同加速細胞凋亡的進展，這種相互作用進一步加強。更重要的是，銅誘導的銅死亡也有助于抗腫瘤作用。在調節免疫方面，Cel水凝膠產生的ROS可以將TAMs極化為M1-TAM，源自Cel水凝膠的Cel成分可以影響DC的功能，提高T細胞浸潤，增強CD8+T 細胞對腫瘤細胞的特異性殺傷。與aPD-L1共同給藥后，這種協同作用不僅阻礙了原發性腫瘤的生長，還減輕了轉移性腫瘤的進展。這一引人注目的現象驗證了Cel水凝膠增強檢查點阻斷策略的潛力，為其臨床轉化和組合奠定了基礎。該研究為開發具有化療、化療動力學、TME調節和免疫調節功能的三元無載體小分子水凝膠提供了一種新的治療概念（見Scheme 1）。這種水凝膠由于其簡單的制備工藝、生物相容性以及與抗體藥物聯合使用時能夠提高TNBC的治療效果，因此具有很有前途的臨床轉化價值。

Scheme 1 Cel水凝膠的自組裝機制及其治療原發性和轉移性腫瘤的機制示意圖

圖1 Cel水凝膠的制備與表征

圖2 Cel水凝膠的化學形成機理

圖3 Cel水凝膠的抗腫瘤作用

文獻鏈接

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122723