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雙酶“剪”除血型障礙，怎么做到的

撰文丨吳櫻

2025年初，重醫附二院泌尿腎病中心與四川大學華西醫院泌尿外科/腎臟移植中心取得一項重要醫學突破——創新性地利用FpGalNAc deacetylase和FpGalactosaminidase兩種特殊酶制劑，在低溫機械灌注系統中僅用2小時就清除了A型血特有的抗原，成功將A型血腎臟轉化為不受血型限制的“通用O型”腎臟，并移植到一名O型血腦死亡受者，腎臟迅速恢復功能，持續產生尿液，并在關鍵的前48小時內完全避免了超急性排斥反應，再次在臨床初步驗證了血型轉化的可行性。

圖1 研究題圖

相關研究成果于近日發表在國際權威期刊《

Nature Biomedical Engineering

臨床困境：ABO血型不合，50% O型患者面臨更長等待

終末期腎病患者中，腎臟移植是最佳治療方案，但供體與受體的ABO血型匹配、人類白細胞抗原（HLA）匹配雙重要求，極大限制了移植開展。據2021年美國器官移植等待名單數據，13.6%患者需等待5年以上才能匹配到合適器官，期間不乏患者因病情進展死亡。

其中，O型血患者的處境更為嚴峻。這類患者占等待名單的50%以上，體內同時存在抗A、抗B抗體，僅能接受O型供腎；而O型供腎又可移植給A型、B型患者，進一步加劇了O型供腎的稀缺性。臨床數據顯示，O型患者的平均等待時間比其他血型患者長2-4年，部分患者甚至在等待中失去移植機會。

為突破血型限制，臨床已開展ABO血型不合（ABOi）腎移植，但現有方案存在明顯短板。當前主流的“以受體為中心”脫敏方案，需通過血漿置換清除患者體內抗血型抗體，同時聯合強效免疫抑制。這種方案不僅耗時、費用高昂，還會顯著增加感染風險和圍手術期出血風險，且僅適用于活體供腎，難以推廣至尸體供體。

技術革新：從“改造受體”到“改造供體”，酶促反應實現腎臟“血型變身”

針對傳統方案的局限性，研究團隊提出“以供體為中心”的全新策略——通過酶促反應清除供腎表面的A型抗原（A-Ag），將A型腎臟直接轉化為通用O型腎臟，從源頭解決血型不合問題（圖2）。

圖2 研究方案構想流程圖

核心技術：兩種酶精準“剪掉”A型抗原

研究選用的關鍵工具是兩種特異性酶——FpGalNAc脫乙酰酶與FpGalactosaminidase，均來源于腸道菌群。這兩種酶可協同作用，精準切除A型抗原末端的N-乙酰半乳糖胺（A-Ag的核心成分），使腎臟表面僅保留O型血特征性的H抗原（H-Ag），從而避免受體抗A抗體的識別與攻擊。

為適配臨床器官保存流程，研究團隊還優化了反應條件：

1.低溫兼容：傳統酶促反應需在37℃（常溫灌注，NMP）下進行，而臨床器官轉運常用4℃低溫灌注（HMP）。研究證實，在4℃條件下，1μg/ml的酶在特制KD-40溶液（含60mg/ml右旋糖酐-40的KPS-1溶液）中，30分鐘內即可清除紅細胞表面99.0±0.4%的A-Ag，效率與37℃無顯著差異（P>0.99）（圖3），更重要的是，酶促轉化的O型（ECO）紅細胞得以保存。

圖3 優化溶液結果

2.器官級驗證：在人體主動脈、腎臟組織中，該方案同樣有效。4℃條件下處理4小時，主動脈組織A-Ag清除率達86.4±0.8%，H-Ag表達量較處理前提升10.3±0.7倍；而在臨床常用的LifePort腎臟轉運系統（HMP）中，1μg/ml酶灌注2小時，A型腎臟的A-Ag清除率達92.8±4.2%，H-Ag表達量提升15.3±0.8倍，且血管內皮細胞標志物CD31表達無異常，證明酶促反應不損傷腎臟結構。

離體模型驗證：無抗體介導損傷，規避超急性排斥

為驗證轉化后腎臟的安全性，研究團隊構建了ABOi腎移植離體模型：將轉化后的O型腎臟（ECO組）與未轉化的A型腎臟（No ECO組），分別用高滴度抗A抗體的O型血漿+O型紅細胞灌注4小時。

結果顯示，No ECO組腎臟在灌注5分鐘時呈粉紅色，4小時后顏色明顯加深（圖4），組織切片可見腎小球、腎小管周圍毛細血管大量紅細胞淤積及微血栓形成，同時灌注液中抗A IgG、IgM濃度因結合腎臟內皮細胞而顯著下降，腎小球內可見大量IgG、IgM及補體C4d沉積，符合典型的抗體介導排斥（AMR）表現。

而ECO組腎臟在4小時灌注后仍保持粉紅色，無血栓形成，灌注液中抗A抗體濃度無明顯變化，腎小球內僅檢測到微量抗體沉積，證明酶促轉化可完全規避離體模型中的抗體介導損傷。

圖4 ECO腎臟成功移植，避免了超急性排斥反應

臨床突破：腦死亡患者移植成功，7天觀察驗證安全性

在離體實驗基礎上，研究團隊開展了首例“酶促轉化腎移植”臨床前研究，將1例因質量問題廢棄的A型腎臟（A1亞型），經HMP酶促轉化為ECO腎臟后，移植給1例高滴度抗A抗體（IgG 1:256、IgM 1:8）的O型腦死亡患者。

移植后關鍵指標表現優異

1.器官功能與耐受性：移植血管吻合后，ECO腎臟立即轉為粉紅色，2小時后質地、搏動良好；術后24小時尿量達1300ml，雖隨后因供腎急性損傷、受體病情危重出現尿量下降（需持續腎臟替代治療），但符合腦死亡模型中移植物功能延遲恢復的常見表現，無超急性排斥反應發生。

2.免疫安全性：術后前2天，腎臟活檢未發現超急性排斥或急性T細胞介導排斥（TCMR）的病理證據；Banff評分（移植腎病理評分標準）顯示，間質炎癥（i）、腎小管炎（t）、腎小球炎（g）等指標均為0分，補體C4d沉積陰性，證明ECO腎臟初期免疫相容性良好。

研究同時觀察到一個關鍵現象：術后第2天，ECO腎臟表面開始重新表達A-Ag（約恢復47.5%），H-Ag水平相應下降；術后第3天出現輕度腎小球炎（g1）及補體C4d沉積（C4d1）；術后第4天確診活動性AMR；術后第6-7天，抗A IgG滴度反彈至1:1024，腎臟顏色逐漸加深，紅細胞淤積范圍擴大（圖5）。

但值得注意的是，即使出現AMR，ECO腎臟的Banff評分仍顯著低于臨床確診的超急性排斥病例。單細胞測序進一步發現，術后第7天腎臟內皮細胞中，補體抑制基因（CD55、Clusterin）及抗凋亡基因（HMOX1）表達顯著上調，提示移植腎可能啟動免疫適應過程——即器官在存在抗供體抗體的情況下，仍能抵抗體液損傷，這為后續優化免疫抑制方案提供了重要靶點。

圖5 移植后ECO異體移植物的整體觀察及腎組織病理學

總結

從干細胞血型轉換到腎臟通用化改造，該研究研究共同驗證了酶促血型轉換技術的跨領域潛力。這項以供體為中心的創新方案，不僅規避了傳統受體脫敏的風險與局限，更打破了ABO血型對器官移植的束縛，為解決全球器官短缺、改善O 型患者等待困境提供了切實可行的路徑。隨著技術優化與臨床研究推進，未來有望讓更多患者擺脫“血型不匹配”的枷鎖，更快獲得生命延續的機會。

參考文獻：

[1]Zeng J, Ma M, Tao Z, et al. Enzyme-converted O kidneys allow ABO-incompatible transplantation without hyperacute rejection in a human decedent model. Nat Biomed Eng. Published online October 3, 2025. doi:10.1038/s41551-025-01513-6

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本文來源：醫學界腎病頻道

責任編輯：葉子

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