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ALK-TKI相關(guān)研究邁向新階段。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中，約3%-7%的病例攜帶ALK基因融合[1]。針對(duì)這一分子靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）顯著改變了ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的治療格局，隨后問(wèn)世的第二代和第三代ALK-TKI在療效上不斷實(shí)現(xiàn)突破，進(jìn)一步改善了這部分患者的生存預(yù)后。然而，雖然ALK-TKI在NSCLC治療領(lǐng)域已取得了較為豐碩的研究成果，但針對(duì)其發(fā)展趨勢(shì)和研究熱點(diǎn)的系統(tǒng)性研究仍相對(duì)不足。

近期，

Frontiers in Pharmacology

研究方法

為全面評(píng)估該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)，該研究從Web of Science核心合集中檢索2015年至2024年間發(fā)表的ALK-TKI相關(guān)文獻(xiàn)，并提取ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中同期注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果

總體發(fā)文趨勢(shì)

2015年到2024年間，共檢索到2,877篇與ALK-TKI治療NSCLC相關(guān)的文獻(xiàn)，其中原始研究2,330篇，綜述547篇。自2016年起，每年發(fā)文量均超過(guò)250篇，2021年達(dá)到峰值361篇，這顯示出該領(lǐng)域持續(xù)的研究活躍度。

圖1. NSCLC治療領(lǐng)域ALK-TKI相關(guān)研究的年發(fā)表量及時(shí)間趨勢(shì)

全球論文發(fā)表量的地理分布

過(guò)去十年間，中國(guó)以1,077篇論文位居榜首，緊隨其后的是美國(guó)（825篇）、日本（327篇）、意大利（307篇）和法國(guó)（201篇）。中國(guó)自2017年起超越美國(guó)成為發(fā)文量最多的國(guó)家，并保持穩(wěn)定增長(zhǎng)。美國(guó)雖然在發(fā)文總數(shù)上位居第二，但在國(guó)際合作中處于核心樞紐地位。

圖2. NSCLC治療領(lǐng)域ALK-TKI相關(guān)文獻(xiàn)的全球地理分布

研究機(jī)構(gòu)與期刊影響力

共有12,010家機(jī)構(gòu)參與了相關(guān)研究，其中美國(guó)麻省總醫(yī)院以118篇發(fā)文量位列第一，科羅拉多大學(xué)（93篇）、加州大學(xué)歐文分校（82篇）、日本國(guó)立癌癥中心（79篇）及紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（69篇）位列前五。而在中國(guó)機(jī)構(gòu)中，發(fā)文量最多的為上海交通大學(xué)（66篇），其次為浙江大學(xué)（60篇）。

從期刊分布來(lái)看，

Lung Cancer

J

ournal of Thoracic Oncology

Frontiers in Oncology

引用分析顯示，

J

ournal of Thoracic Oncology

Clinical Cancer Research

Lung Cancer

圖3. NSCLC治療領(lǐng)域ALK-TKI相關(guān)十大高產(chǎn)期刊

作者與高被引文獻(xiàn)分析

在16,078位作者中，Alice T. Shaw以76篇發(fā)文量位居第一，同時(shí)其文獻(xiàn)被引頻次也最高，顯示出她在該領(lǐng)域的引領(lǐng)作用。其他重要作者包括Sai-Hong Ignatius Ou、D. Ross Camidge和Enriqueta Felip等。

在高被引文獻(xiàn)中，Solomon等人在2014年發(fā)表于

New England Journal of Medicine

圖4. NSCLC治療領(lǐng)域ALK-TKI相關(guān)前十名高被引文獻(xiàn)

關(guān)鍵詞聚類分析與研究熱點(diǎn)演變

對(duì)3,609個(gè)關(guān)鍵詞的聚類分析顯示，主要研究主題包括“EML4-ALK融合”、“免疫治療”、“肺腺癌”、“克唑替尼耐藥”、“循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）”。

進(jìn)一步分析顯示，早期研究集中于ALK融合類型與耐藥機(jī)制，而在近三年，“洛拉替尼”、“整合分析”、“肺腺癌”等新興關(guān)鍵詞成為了研究熱點(diǎn)，這提示未來(lái)研究將更聚焦于ALK陽(yáng)性肺腺癌的精準(zhǔn)分型與第三代ALK-TKI的深入應(yīng)用。

圖5. NSCLC治療領(lǐng)域ALK-TKI相關(guān)研究中的關(guān)鍵詞

臨床試驗(yàn)進(jìn)展

過(guò)去十年間，共有198項(xiàng)關(guān)于ALK-TKI的臨床試驗(yàn)注冊(cè)。從研究階段來(lái)看，Ⅱ期試驗(yàn)占比最高，其次為Ⅰ期試驗(yàn)，反映出該領(lǐng)域仍處于持續(xù)探索與優(yōu)化階段。從藥物類型來(lái)看，克唑替尼相關(guān)試驗(yàn)數(shù)量最多，其次為阿來(lái)替尼和洛拉替尼。

研究啟示與未來(lái)方向

本研究系統(tǒng)揭示了NSCLC治療領(lǐng)域ALK-TKI相關(guān)研究的發(fā)展歷程與新興趨勢(shì)。從全球視野來(lái)看，中國(guó)已成為該領(lǐng)域不可或缺的核心貢獻(xiàn)者，在發(fā)文數(shù)量上穩(wěn)居全球首位。然而，數(shù)據(jù)也揭示我國(guó)在國(guó)際合作中尚未成為中心樞紐，與美國(guó)相比仍有提升空間。這表明，在保持高產(chǎn)出的同時(shí)，中國(guó)未來(lái)應(yīng)更主動(dòng)地尋求和主導(dǎo)高水平的國(guó)際多中心研究，通過(guò)整合全球資源與智慧，提升研究的國(guó)際影響力與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

關(guān)鍵詞的變化則直觀反映了研究重心的轉(zhuǎn)移。早期熱點(diǎn)集中于“EML4-ALK融合”與“克唑替尼耐藥”，標(biāo)志著靶向治療的奠基與初步挑戰(zhàn)。近年來(lái)，“洛拉替尼”與“整合分析”的興起，表明領(lǐng)域在推動(dòng)新一代藥物臨床應(yīng)用的同時(shí)，也開(kāi)始注重優(yōu)化整體治療策略。

此外，ctDNA成為熱點(diǎn)，反映出ALK陽(yáng)性NSCLC領(lǐng)域?qū)珳?zhǔn)治療的不斷探索。ctDAN為耐藥機(jī)制的動(dòng)態(tài)探索與療效評(píng)估提供了一個(gè)重要的無(wú)創(chuàng)性輔助工具，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)基因突變狀態(tài)的連續(xù)監(jiān)測(cè)，為治療決策提供及時(shí)、可重復(fù)的分子學(xué)信息。與此同時(shí)，免疫治療作為另一關(guān)鍵詞集群，反映出學(xué)界對(duì)ALK-TKI與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用的關(guān)注度持續(xù)升溫。但現(xiàn)有證據(jù)表明[1]，ALK-TKI與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合療法的臨床價(jià)值有限，且在ALK陽(yáng)性NSCLC患者中存在安全風(fēng)險(xiǎn)。除ICIs外，未來(lái)ALK陽(yáng)性NSCLC免疫治療的發(fā)展方向可能包括開(kāi)發(fā)ALK特異性癌癥疫苗，這類疫苗或可與ALK-TKI或ICIs聯(lián)用，以增強(qiáng)對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC的抗腫瘤療效。

參考文獻(xiàn)：

[1]Liu Y, Han Z, Li Y, et al. Global research trends on ALK-TKIs in non-small cell lung cancer: a bibliometric analysis. Front Pharmacol. 2025 Aug 15;16:1665174.

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