編者按：多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種常見的血液系統惡性腫瘤。20世紀50年代，MM患者的中位總生存期僅約6個月。隨著各類新療法的涌現，MM的治療格局有了巨大變化，一些療法甚至讓部分患者實現了臨床上的完全緩解。根據2016年的一篇綜述，MM患者的中位總生存期已經延長到8-10年。此后，MM治療的突破仍層出不窮。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括MM在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

多發性骨髓瘤的百年認知

1844年，英國醫生Samuel Solly記錄了一例不同尋常的病例：一位39歲女性因持續數年的嚴重背痛及全身骨折而癱瘓，最終在醫院去世。尸檢顯示，她胸骨和股骨的松質骨被一種質軟的紅色物質取代。Solly將其稱為mollities ossium（骨質異常松軟），這是對MM最早的描述之一。

隨著更多病例被發現，醫學界逐漸意識到這是一類具有共同特征的疾病。1873 年，俄羅斯醫生J. von Rusitzky在一名患者的骨髓中發現8處獨立病灶，并首次命名為“多發性骨髓瘤”。

圖片來源：123RF

如今我們知道，MM是一種常見的惡性漿細胞腫瘤。MM患者體內異常的漿細胞會在骨髓中不斷增殖，壓迫正常造血，造成骨痛、骨折及骨密度下降。它們產生的大量異常免疫球蛋白片段還會損傷腎臟并削弱免疫系統。

20世紀50年代，MM患者的中位總生存期僅約6個月。隨著化療藥物美法侖（melphalan）的出現，MM患者開始有了治療干預手段。進入20世紀80年代，大劑量美法侖聯合自體干細胞移植將患者中位無進展生存期提升至4–5年。然而，大多數患者最終會復發，MM的治療仍面臨巨大挑戰。

現代療法拯救生命

針對腫瘤發生機制的研究，也在為MM療法的研發提供思路。尤其是“抑制血管生成可抑制腫瘤”假說的提出，引發了大量研究。1994年，哈佛醫學院的Robert D'Amato博士意外發現沙利度胺能抑制血管生成，并在動物模型中抑制腫瘤生長。這也推動沙利度胺走向MM治療的舞臺。

沙利度胺在癌癥領域的臨床試驗逐步展開，部分試驗還聯合使用了抗炎藥地塞米松，后者能增強沙利度胺的抗血管生成作用和抗腫瘤活性。基于亮眼的臨床試驗結果，沙利度胺聯合地塞米松方案于21世紀初獲美國FDA批準用于MM治療。

后續研究證實，包括沙利度胺及來那度胺（lenalidomide）、泊馬度胺（pomalidomide）等衍生物在內的免疫調節劑（IMiDs）能雙管齊下：既直接作用于腫瘤細胞，又能改善骨髓微環境，通過免疫調節與抗血管生成雙重機制發揮療效。其中，來那度胺聯合地塞米松的方案，對新確診患者的緩解率高達90%。

圖片來源：123RF

另一類全新的靶向藥物——蛋白酶體抑制劑的療法研發也取得了突破。20世紀80年代，哈佛醫學院Alfred Goldberg教授團隊發現了細胞的“廢物處理中心”蛋白酶體，并闡明其如何降解被泛素標記的蛋白。

1993年，Goldberg教授聯合創辦MyoGenics公司（后改名ProScript），試圖開發蛋白酶體抑制劑。最初他們的目標是治療肌肉萎縮，但卻意外發現一款候選分子具有殺傷腫瘤的作用，尤其在MM中展現出強大的抗癌活性。最終，該產品于2003年以Velcade（硼替佐米，bortezomib）之名獲得FDA批準，用于治療復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）。

從機制上看，MM細胞高度依賴蛋白酶體清除錯誤折疊蛋白以維持生存，因此抑制蛋白酶體會讓其因無法處理代謝壓力而死亡。隨著結構優化，卡非佐米（carfilzomib）、伊沙佐米（ixazomib）等新型蛋白酶體抑制劑陸續獲批，有效降低耐藥性及不良反應。

新療法助力實現“完全緩解”

近十多年來，單克隆抗體、雙特異性T細胞銜接蛋白、抗體偶聯藥物（ADC）、CAR-T療法等多種創新療法進一步改善了MM患者的治療。同時，基礎研究也在持續提供治療MM的新思路。

例如，BCMA靶點在MM治療中具有重要意義。當下已經有4款靶向BCMA 的CAR-T療法獲監管機構批準，為MM患者帶來新的治療選擇。以最新獲批的賽愷澤（澤沃基奧侖賽，zevor-cel）為例，該藥物的長期隨訪（中位53.3個月）結果顯示，14例RRMM患者的總緩解率達到100%，其中11例（78.6%）患者達到完全緩解或嚴格意義的完全緩解。

不過，有些患者的BCMA的表達水平很低，難以從BCMA靶向CAR-T療法中獲益，或是很快面臨復發。因此，科學家也在努力尋找全新的治療靶點。在一篇

Cancer Cell

在這項研究中，研究者成功開發了靶向SEMA4A的CAR-T療法。在多種BCMA低表達腫瘤模型中，相比于靶向BCMA的CAR-T，新療法能更有力地清除腫瘤，并且控制MM小鼠的腫瘤進展、延長生存期。

2024年，在另一篇

Cancer Cell

該研究發現，IRF4并非獨立促進腫瘤進展，而是依賴與另一種蛋白ARID1A的相互作用——ARID1A水平越高，IRF4的表達越活躍，兩者協同促進MM的增殖。由于ARID1A是SWI/SNF 染色質重塑復合物的組成之一，研究者發現通過抑制劑阻斷該復合物，就能有效抑制MM生長。

此外，雙特異性T細胞銜接蛋白同樣具有治療前景。這類藥物可以將T細胞募集到骨髓瘤細胞附近，并且激活T細胞對腫瘤細胞展開攻擊。以今年7月獲FDA加速批準的Lynozyfic（linvoseltamab）為例，該產品治療此前接受過至少4種治療方案的RRMM患者，客觀緩解率達70%，其中45%的患者至少達到完全緩解。

一體化平臺賦能MM新藥研發

如今，MM的治療仍然面臨著挑戰，例如部分患者會對現有療法產生抗性，且大多數藥物僅能使少數患者受益。研究人員仍然在進一步開發新興療法，同時識別哪些患者亞型能夠從現有治療方案中獲得更多益處。通過公開渠道梳理，目前還有數百款新藥管線正在臨床階段探索治療MM的潛力，包括了小分子靶向藥、蛋白降解劑、抗體、細胞療法等多種藥物類型，更多創新靶點和機制新藥正不斷涌現。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速多款治療包括MM在內的血液腫瘤的創新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實驗室來到患者身邊。

在對抗MM的漫長征途上，這些令人振奮的突破，既源于科學家們敢于突破陳規的遠見卓識，也倚賴轉化醫學領域中學術界與產業界的精誠協作。我們也期待，未來能有更多的創新療法涌現，讓MM患者在與疾病的賽跑中前行得更遠。

參考資料：

[1] Kamali et al.（2024） Multiple myeloma and the potential of new checkpoint inhibitors for immunotherapy. Ther Adv Vaccines Immunother. doi: 10.1177/25151355241288453.

[2]Alfred L. Goldberg (1942–2023). From https://fa.hms.harvard.edu/sites/g/files/omnuum4521/files/hmsofa/files/mm_goldberg_alfred_l.pdf

[3] Teicher et al. (2015)CCR 20th Anniversary Commentary: In the Beginning, There Was PS-341.Clinical Cancer Research.doi:https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2549

[4]Swan et al.(2024) CAR-T cell therapy in Multiple Myeloma: current status and future challenges. Blood Cancer J. doi: 10.1038/s41408-024-01191-8.

[5] Anderson KC.(2016)Progress and Paradigms in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0625.

[6]Domenico Ribatti（2017）A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. European Juornal of Heamatology. doi:https://doi.org/10.1111/ejh.13003

[7] IRF4 requires ARID1A to establish plasma cell identity in multiple myeloma. Cancer Cell. 2024 Jun 20;42(7):1185–1201.e14. doi: 10.1016/j.ccell.2024.05.026

[8] Developing SEMA4A-directed CAR T cells to overcome low BCMA antigen density in multiple myeloma. Cancer Cell. 2025 Oct 9:S1535-6108(25)00399-X. doi: 10.1016/j.ccell.2025.09.007.

歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。