上海
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消化性潰瘍是一種常見消化系統疾病，包括了胃潰瘍及十二指腸潰瘍，是由胃酸或胃蛋白酶分泌過多導致胃腸黏膜炎癥、組織壞死而形成。患者常出現上腹痛，并伴有消化不良、腹脹、早飽等癥狀。消化性潰瘍看似“小病”，卻能令全球每年出現400萬出血、穿孔、梗阻等急癥住院，病死率可達5%–10%；更棘手的是，其發病率呈“東高西低”——我國上海地區人群高達17.2%，數倍于歐美4%的水平，且1/3的患者會反復發作、耐藥。在這一嚴峻背景下，如何跳出“止痛—復發—加量”的循環，開發起效更快、夜間酸突破更少、不受基因多態性左右的新型藥物，成為當下消化領域迫切需要解決的臨床需求。
一、研究背景
質子泵抑制劑（PPI）是消化性潰瘍治療的基石，通過不可逆地抑制H?/K?-ATP酶發揮作用。盡管療效確切，但其代謝受基因多態性影響。臨床上應用的PPI主要經肝臟CYP2C19酶廣泛代謝，其藥代動力學及臨床療效受CYP2C19基因多態性顯著影響，在亞洲人群中尤為突出。安納拉唑鈉腸溶片（Anaprazole）是我國擁有完全自主知識產權的原研創新藥，屬于I類創新藥。其通過獨特的結構優化設計，與其他已上市PPI相比，可通過7種P450酶和非酶途徑共同代謝，降低對CYP2C19酶的代謝依賴至3.5%。并且實現腸腎雙通道均衡排泄，可減輕腎臟負擔。
二、研究對象
經胃鏡診斷為十二指腸潰瘍（A1或A2期）的受試者。
三、研究設計及對照選擇
本研究為一項在我國不同地區開展的十二指腸潰瘍受試者的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照的III期臨床試驗。
本研究入選448例符合入組標準的十二指腸潰瘍患者，將按照1:1的比例并根據幽門螺桿菌感染情況（陽性vs陰性）和消化性潰瘍病史（有消化性潰瘍病史vs無消化性潰瘍病史）進行分層隨機。研究選擇臨床常用PPI（雷貝拉唑腸溶片）為對照組用藥。受試者被隨機分配至安納拉唑鈉腸溶片組（試驗組）或雷貝拉唑鈉腸溶片組（陽性對照組）；其中安納拉唑鈉腸溶片組225例受試者，雷貝拉唑鈉腸溶片組223例受試者。每例受試者在每日早餐前30-60分鐘內口服1次研究藥物和相應研究藥物模擬劑，連續治療4周，而后進入安全性隨訪期。所有受試者在末次研究用藥后2周均接受安全性隨訪。試驗中選定中心200例受試者在方案計劃的時間點進行群體藥代動力學血液樣本采集。
研究設計圖
四、研究終點的選擇依據
本研究的主要研究終點設置參照安納拉唑鈉腸溶片II期臨床試驗結果，主要終點是治療4周時，通過盲態獨立中心閱片方式，評價胃鏡下十二指腸潰瘍愈合率。盲態獨立中心閱片旨在保證內鏡評估的一致性，避免不同研究醫院在評估療效方面可能出現的偏倚。
五、研究結果
安納拉唑組治療4周十二指腸潰瘍愈合率非劣效于對照組（93.3% vs. 96.6%）。治療期間與研究藥物相關的不良事件發生率安納拉唑組低于對照組（8.2% vs. 11.0%），且該組無治療相關嚴重不良事件發生。CYP2C19基因多態性不影響安納拉唑的臨床療效。
六、意義解讀
研究結果表明安納拉唑有望成為療效穩定、合并用藥風險小、安全性好的新一代PPI。這不僅意味著亞洲高比例CYP2C19慢代謝人群首次獲得“無需調整劑量即可達到一致愈合率”的精準治療選擇。同時，因藥物相互作用少，未來可無縫嵌入幽門螺旋桿菌根除、非甾體抗炎藥風險預防及腫瘤放化療胃黏膜保護等多場景聯合治療，為臨床建立“一鍵式”標準化抑酸模板。長遠來看，安納拉唑的上市有望重塑PPI市場格局，推動全球指南對“基因背景無關的快速強效抑酸”更新推薦，并為下一代酸相關疾病管理提供可復制的中國循證依據。此外，本研究為消化系統領域新藥研發“探路”，不拘泥于傳統“優效”標準：在已有治療基石穩固、患者獲益明確的領域，采用嚴謹的非劣效設計，同樣能以更小樣本、更短周期獲得高質量的循證醫學證據。
作者：上海長海醫院消化內科
朱惠云
上海臨床研究中心臨床研究部
上海長海醫院消化內科
楊葛亮
指導老師：上海長海醫院消化內科
杜奕奇
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