上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
近日，來自上海交通大學的一項新研究登上了Cell Press官網頭條。
該研究以：Targeting tumor-intrinsic STK40 induces immune vulnerability and drives T cell reinvigoration 為題，于近日發表在 Cell 子刊Cancer Cell上。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院-上海市腫瘤研究所王存研究員、覃文新研究員、RenéBernards院士及上海交通大學醫學院分子醫學研究院楊宇研究員作為共同通訊作者，朱莉莉博士等為論文第一作者。
該研究通過體內 CRISPR-Cas9 篩選，首次發現STK40能夠促進腫瘤免疫逃逸。靶向抑制STK40可顯著增強 PD-1 阻斷療法在包括肝細胞癌在內的多種癌癥類型中的治療效果。
免疫治療已改變了晚期肝細胞癌（HCC）的治療格局，但臨床療效仍較為有限，客觀緩解率低于 30%。這種療效受限源于兩個根本障礙——腫瘤本身對 T 細胞介導的細胞毒作用具有抗性；以及抑制性的腫瘤微環境（TME）限制了 T 細胞的浸潤和效應功能。
盡管已有多種介導肝細胞癌（HCC）免疫逃逸的因子被報道，但這些認識仍較為零散。我們還需要全面了解調控肝細胞癌免疫逃逸的分子通路。高通量功能基因組學方法已在其他惡性腫瘤中成功發現了免疫調控因子，但其在肝細胞癌（HCC）中的應用仍十分有限，導致免疫治療耐藥的分子基礎大多尚未被探索。我們迫切需要系統性地發現能夠克服免疫耐受的可靶向靶標，以改善肝細胞癌（HCC）的治療效果。
在這項最新研究中，研究團隊通過體內 CRISPR-Cas9 篩選，鑒定出STK40（絲氨酸/蘇氨酸激酶 40）是一種此前未被認識的免疫逃逸的關鍵調控因子。靶向 STK40 可同時增強腫瘤內在的對干擾素-γ（IFN-γ）信號的敏感性，并促進腫瘤外在的 cDC1 介導的 T 細胞活化，從而同步克服抗腫瘤免疫中的兩大主要障礙。
具體來說，該研究顯示，敲除 Stk40 基因可與 PD-1 阻斷協同誘導腫瘤消退。在肝細胞癌小鼠模型中，特異性敲除肝細胞中的 Stk40 基因可完全抑制腫瘤發生。從機制上來說，STK40 作為支架蛋白招募 COP1 泛素連接酶，促進干擾素 γ 受體-1（IFNGR1）的降解。基因敲除 Stk40 可穩定 IFNGR1，恢復腫瘤細胞對 T 細胞殺傷作用的敏感性。同時，Stk40 的缺失會觸發自主分泌粒細胞巨噬細胞集落刺激因子?（GM-CSF），增強 Ⅰ 型常規樹突狀細胞（cDC1 ）的浸潤和活化，從而促進抗原交叉呈遞及 CD8+ T 細胞的激活。
研究團隊還發現，在接受 PD-1 阻斷療法的肝細胞癌患者中，與治療響應者相比，治療無響應者的 STK40 表達水平更高。研究團隊進一步證實，利用 LNP-siRNA 進行 STK40 的藥理學抑制，并聯合 PD-1 阻斷，在多種癌癥類型中均能引發強烈的抗腫瘤反應。
該研究的核心發現：
體內 CRISPR 篩選鑒定 STK40 為肝細胞癌免疫逃逸的關鍵調控因子；
STK40 缺陷會破壞 IFNGR1 的降解，從而促進 IFN-γ 介導的細胞毒性作用；
STK40 缺失會誘導 GM-CSF 分泌，從而增強 cDC1 介導的CD8+ T細胞活化；
靶向 STK40 可增強抗腫瘤免疫并抑制腫瘤進展。
總的來說，這項研究確立了STK40作為克服抗腫瘤免疫耐受的雙重作用治療靶點，靶向抑制 STK40 能夠同步克服抗腫瘤免疫中的兩大主要障礙，顯著增強 PD-1 阻斷療法在包括肝細胞癌（HCC）在內的多種癌癥類型中的治療效果。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00223-0
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