2026年1月7日，《JAMA Cardiology》發(fā)表了一篇研究，使用“女性健康研究”中近三萬(wàn)名健康女性參與者數(shù)據(jù)，探討了脂蛋白(a)與長(zhǎng)期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)：極高水平的脂蛋白(a)與健康女性未來(lái)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，或許可以考慮在普通人群中進(jìn)行脂蛋白(a)水平篩查。

原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2843429

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研究背景

血漿脂蛋白(a)升高是心血管疾病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，包括動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、主動(dòng)脈瓣狹窄、心血管死亡等。

然而，生活方式干預(yù)和藥物治療對(duì)脂蛋白(a)水平的作用有限，而且尚無(wú)證據(jù)表明單純降低脂蛋白(a)水平能夠減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于是否應(yīng)在無(wú)心血管疾病的個(gè)體中進(jìn)行脂蛋白(a)篩查，目前的指南并沒(méi)有給出一致的推薦。

近期研究表明，隨著基線高敏C反應(yīng)蛋白和低密度脂蛋白膽固醇水平的五分位數(shù)增加，30年心血管風(fēng)險(xiǎn)逐漸上升；與此形成對(duì)比的是，在健康女性中，只有最高五分位數(shù)的脂蛋白(a)水平能夠預(yù)測(cè)30年心血管風(fēng)險(xiǎn)。脂蛋白(a)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能主要由那些水平極高的人群驅(qū)動(dòng)。

本研究是一項(xiàng)后續(xù)研究，以進(jìn)一步探討脂蛋白(a)作為長(zhǎng)期心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的臨床價(jià)值，本研究同樣使用“女性健康研究（Women’s Health Study）”的數(shù)據(jù)，分析不同的基線脂蛋白(a)水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。

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研究方法

研究假設(shè)：高水平的脂蛋白(a)對(duì)于長(zhǎng)期心血管風(fēng)險(xiǎn)有強(qiáng)預(yù)測(cè)能力，而輕度至中度升高的脂蛋白(a)不會(huì)帶來(lái)額外風(fēng)險(xiǎn)。

研究使用“女性健康研究”27,748名健康女性的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，評(píng)估了在基線脂蛋白(a)水平的不同樣條模型、臨床閾值和百分位數(shù)下，主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究還分析了同一隊(duì)列中具有歐洲血統(tǒng)的女性亞組中，探索了可預(yù)測(cè)脂蛋白(a)水平的LPA rs3798220單核苷酸變異基因型與10年心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。

研究人群

“女性健康研究”是一項(xiàng)持續(xù)進(jìn)行的隊(duì)列研究，于1992-1995年間招募健康女性，自1993年開(kāi)展前瞻性隨訪。該研究最初設(shè)計(jì)為一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在探討阿司匹林和維生素E對(duì)45歲及以上健康女性的心血管疾病預(yù)防作用，試驗(yàn)結(jié)束于2004年，對(duì)參與者的隨訪持續(xù)至2023年1月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間達(dá)30年。

基線時(shí)，問(wèn)卷調(diào)查參與者生活方式和人口學(xué)疾病風(fēng)險(xiǎn)因素信息，采集血液樣本用于生化分析和DNA提取。種族信息通過(guò)基線問(wèn)卷自報(bào)，并經(jīng)過(guò)全基因組遺傳數(shù)據(jù)驗(yàn)證。本研究?jī)H將經(jīng)遺傳學(xué)驗(yàn)證為歐洲血統(tǒng)的女性納入rs3798220相關(guān)分析。

脂蛋白(a)

為評(píng)估脂蛋白(a)水平從中度到極度升高的個(gè)體之間的風(fēng)險(xiǎn)差異，研究使用兩種方法將參與者進(jìn)行分組。

根據(jù)脂蛋白(a)臨床閾值分為六組：<10 mg/dL、10-<30 mg/dL、30-<60 mg/dL、60-<90 mg/dL、90-<120 mg/dL、≥120 mg/dL。

根據(jù)脂蛋白(a)百分位數(shù)分為六組：≤50th（<11 mg/dL）、51st-75th（11-<33 mg/dL）、75th-90th（33-<66 mg/dL）、91st-95th（66-<83 mg/dL）、96th-99th（83-<131 mg/dL）、>99th（≥131 mg/dL）。

結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局是首次發(fā)生主要心血管事件，包括新發(fā)心梗、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、新發(fā)缺血性卒中以及心血管死亡。

次要結(jié)局包括冠心病（包括致死性和非致死性心梗以及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）、致死性和非致死性缺血性卒中，心血管死亡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

首先，為了準(zhǔn)確評(píng)估連續(xù)性建模的脂蛋白(a)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，研究基于基線期脂蛋白(a)水平，構(gòu)建了主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的限制性立方樣條曲線和懲罰樣條平滑曲線。

這些曲線來(lái)自于多因素調(diào)整的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，調(diào)整因素包括：年齡、血壓、吸煙、飲酒、糖尿病史、激素治療史、基線低密度脂蛋白膽固醇及高敏C反應(yīng)蛋白水平。所有分析均進(jìn)一步調(diào)整了原始試驗(yàn)中的隨機(jī)分組。

其次，研究構(gòu)建了經(jīng)年齡調(diào)整的累積發(fā)病率曲線，計(jì)算了在不同脂蛋白(a)臨床閾值和百分位數(shù)組別中，經(jīng)年齡及多因素調(diào)整的結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)。

研究還使用了美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）的“預(yù)測(cè)心血管疾病事件風(fēng)險(xiǎn)（PREVENT）”方程，在添加或不添加基線脂蛋白(a)水平的情況下，計(jì)算研究隊(duì)列中總心血管疾病（CVD：冠心病、卒中及心力衰竭）和ASCVD（冠心病與卒中）30年風(fēng)險(xiǎn)的C指數(shù)。

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研究結(jié)果

研究共納入27,748名具有基線脂蛋白(a)信息的女性及23,179名擁有rs3798220基因型信息的歐洲裔女性。中位隨訪27.8年期間，分別發(fā)生了3,707例和3,165例主要心血管事件。

主要結(jié)局：主要心血管事件

臨床閾值分組：與脂蛋白(a)水平較低者相比，脂蛋白(a)水平≥30 mg/dL的個(gè)體，30年主要心血管事件累積發(fā)病率更高。從30-<60 mg/dL組開(kāi)始，到≥120 mg/dL組，累積發(fā)病率呈現(xiàn)階梯式上升（趨勢(shì)檢驗(yàn)：P<0.001）。

百分位數(shù)分組：從高于75th（≥33 mg/dL）到高于99th（≥131 mg/dL），主要心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)類似的增加（趨勢(shì)檢驗(yàn)：P<0.001）。

圖.累積發(fā)病率。A，主要心血管事件；B，冠心病；C，缺血性卒中；D，心血管死亡

多因素調(diào)整后，與脂蛋白(a)水平<10 mg/dL相比，脂蛋白(a)水平≥120 mg/dL的主要心血管事件HR為1.54（95%CI 1.24-1.92）；與≤50th（<11 mg/dL）相比，脂蛋白(a)水平>99th（≥131 mg/dL）的主要心血管事件HR為1.74（95%CI 1.35-2.25）。

圖.不同結(jié)局的HR。A，經(jīng)年齡調(diào)整；B，多因素調(diào)整

次要結(jié)局：冠心病、缺血性卒中、心血管死亡

冠心病累積發(fā)病率隨脂蛋白(a)臨床閾值和百分位數(shù)升高而呈階梯式增加，分別從>30 mg/dL或>75th（≥33 mg/dL）開(kāi)始。多因素調(diào)整后，與<10 mg/dL相比，脂蛋白(a)水平≥120 mg/dL的冠心病HR為1.80（95%CI 1.36-2.37）；與≤50th（<11 mg/dL）相比，脂蛋白(a)水平>99th（≥131 mg/dL）的HR為2.06（95%CI 1.49-2.84）。

缺血性卒中和心血管死亡累積發(fā)生率在脂蛋白(a)≥120 mg/dL和>99th（≥131 mg/dL）時(shí)更高：多因素調(diào)整后，缺血性卒中HR為1.41（95%CI 0.93-2.15）和1.85（95%CI 1.17-2.93），心血管死亡HR為1.63（95%CI 1.16-2.28）和1.86（95%CI 1.26-2.75）。

rs3798220基因型與心血管風(fēng)險(xiǎn)

在23,179名參與者中，包括22,349位主要等位基因純合子參與者，817位次要等位基因雜合子（脂蛋白[a]升高）參與者，兩組的中位基線脂蛋白(a)水平分別為10 mg/dL和82 mg/dL。與純合子組相比，雜合子組30年主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高，年齡調(diào)整HR為1.27（95%CI 1.07-1.51）。

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本研究納入“女性健康研究”的27,748名健康女性，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)30年的前瞻性隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，基線脂蛋白(a)水平升高與主要心血管事件長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。當(dāng)脂蛋白(a)水平高于30 mg/dL或高于75th時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)才顯著增加，處于最高百分位數(shù)（>99th）的女性未來(lái)患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比低水平者（≤50th）高約74%。

基線脂蛋白(a)水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)相似模式，但與缺血性卒中及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性整體較弱，僅脂蛋白(a) 極高水平的女性心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)有所增加。

研究結(jié)果與既往研究一致，或可為脂蛋白(a)水平升高相關(guān)的30年心血管風(fēng)險(xiǎn)提供證據(jù)。

本研究年齡調(diào)整心血管結(jié)局HR始終高于多因素調(diào)整估計(jì)值，表明脂蛋白(a)升高的女性心血管風(fēng)險(xiǎn)，部分可由混雜因素解釋。

研究?jī)?yōu)勢(shì)

• 樣本量大。

• 血漿脂蛋白(a)水平均在基線時(shí)一次性檢測(cè)完成，且采用的檢測(cè)方法對(duì)載脂蛋白(a)亞型不敏感。

• 由于血漿脂蛋白(a)水平主要由遺傳決定且長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，基線測(cè)量結(jié)果可作為未來(lái)脂蛋白(a)水平的可靠指標(biāo)。

研究局限性

• 脂蛋白(a)臨床閾值及百分位數(shù)分組與主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)可能存在違反比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)的情況。

• 研究結(jié)果可能受到絕經(jīng)期脂蛋白(a)水平變化的影響。

• 脂蛋白(a)測(cè)量值未提供摩爾濃度單位。

• 研究結(jié)果可能不適用于非歐洲血統(tǒng)人群，結(jié)論需在男性中進(jìn)行驗(yàn)證。

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研究結(jié)論

在長(zhǎng)達(dá)30年的隨訪中，極高水平的脂蛋白(a)與健康女性未來(lái)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。或許可以考慮在普通人群中進(jìn)行脂蛋白(a)水平篩查。

參考文獻(xiàn)：JAMA Cardiol. 2026 Jan 7:e255043. doi: 10.1001/jamacardio.2025.5043.