作者：Tony

對于非小細胞肺癌（NSCLC）患者來說，有基因靶點（如EGFR、ALK、MET等）則吃對應的靶向藥治療，但還有約40%~50%的患者沒有基因靶點（驅動基因陰性）[1]，目前免疫單藥或“化療+免疫”已成為標準一線治療選擇[2-3]。

然而在現實診療中，免疫耐藥是當前臨床的最大痛點之一，60%-70%的患者接受免疫治療后會出現疾病進展。這背后有著復雜的機制，也是醫學界一直探索期待突破的目標。

不久前，美國國立衛生研究院的研究團隊在頂級期刊《自然》上發表的研究[4]，就從新的角度揭示了一個可能導致免疫治療效果不佳的原因。PD-1抑制劑（免疫治療）是通過阻斷免疫細胞上的“PD-1通路”來喚醒免疫、消滅腫瘤的，但現在發現，這樣做也會導致一些特定的免疫細胞“受傷”，在獲得短期抗腫瘤效果的同時可能導致免疫療效逐漸減弱。

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阻斷“PD-1通路”，“喚醒”免疫系統抗癌

醫學上有一個名詞，叫“細胞因子風暴”。很多時候，真正致人死地的并不是病毒本身，而是人體過激的免疫系統。當外敵入侵，免疫系統為了殲滅敵人，不分敵我地瘋狂攻擊，最終導致多器官衰竭。

不過人體也能有效的讓過激的免疫系統“剎車”。PD-1和PD-L1都是存在于細胞表面的蛋白質，正常情況下，它們可以讓過激的免疫系統冷靜下來：

• PD-1:主要表達在被激活的T細胞（免疫細胞）表面；
• PD-L1:存在于抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）表面。

當PD-1與PD-L1結合時，就會向T細胞傳遞“剎車信號”，讓它不那么激動。這是一種正常的生理機制，防止免疫系統過度反應傷害自身組織。

不過，腫瘤細胞也會在其表面大量表達PD-L1。當腫瘤表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合時，也像是給T細胞按下了“剎車鍵”，讓其進入耗竭或失活狀態，腫瘤細胞因此逃避了免疫系統的殺傷（免疫逃逸）。

這時候，就輪到免疫治療登場了，如PD-1抑制劑（結合T細胞上的PD-1）和PD-L1抑制劑（結合腫瘤細胞上的PD-L1），通過物理占據位點阻斷了信號通路，就像是給對應的PD-1/PD-L1手里塞上了一根“木棍”，這兩個本來想“握手”結合的伙伴一下子騰不出手了。這時，沒收到“剎車信號”的T細胞，則重新恢復了識別和殺傷腫瘤細胞的能力。

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阻斷“PD-1通路”，又可能導致關鍵T細胞“受傷”

如前文所述，在PD-1抑制劑（免疫治療）的作用下，T細胞上的“PD-1通路”被阻斷，同時也阻斷了腫瘤細胞的“免疫逃逸”路徑。

既往研究發現，來自于淋巴結的T細胞可以更好地響應免疫治療[5]。而本次美國國立衛生研究院的研究發現，阻斷“PD-1通路”，還會造成這些關鍵性的T細胞持續損耗，而這可能是導致免疫治療效果逐漸減弱的一個重要原因（免疫耐藥）。

此次研究借助于成像技術，在腫瘤引流淋巴結中發現了一個抗原呈遞微環境（就像一個專門訓練和篩選精英T細胞的“特種兵學校”），能夠支持特定的T細胞亞群擴增、維持和親和力演化。

而且與傳統認為的持續抗原刺激會導致T細胞耗竭不同，對于這個特定的T細胞亞群而言，持續的抗原刺激會維持這些T細胞在體內的增殖和自我更新，即可以幫助最厲害的戰士不斷生出新戰友。

最具顛覆性的是，“PD-1通路”在此過程中發揮著關鍵作用，它通過調控T細胞受體（TCR）信號輸入，使高親和力TCR干細胞樣克隆能夠選擇性擴增，從而作為效應細胞的可再生來源；但在使用免疫治療阻斷“PD-1通路”后，則會破壞這種調控，導致最具親和力的這些特定T細胞發生終末分化或死亡。

簡單來說，我們人體內的“免疫戰士”T細胞有個PD-1“開關”：正常情況下它可以讓過激的“戰士”冷靜下來，但在抗腫瘤治療中，有時會關閉PD-1來重新“喚醒”免疫系統。但現在的新發現是，正常不碰這個開關可能會召來更多特殊的“強力戰士”，而關閉PD-1后，則可能讓這些“強力戰士”持續耗竭。

基于此，研究人員也提出了疑慮：部分患者使用免疫治療不響應或很快耐藥，以及一些患者在治療后反而出現了“超進展”，一個重要原因可能是和使用PD-1抑制劑后，淋巴結內這些關鍵性T細胞受傷或死亡導致的。

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尋找平衡點，阻斷“PD-1通路”，保護T細胞再生能力

這項研究雖然頗具顛覆性，但絕非是要否定免疫治療，而是指出了免疫治療的局限性和改良方向。

研究發現阻斷“PD-1通路”雖可短期內增強抗腫瘤效果，但可能導致高親和力T細胞耗竭，影響長期免疫記憶與治療持久性。因此，免疫系統需要的是平衡，就像是我們需要松開T細胞的“剎車”，但這需要有一個度。

不過，這個度究竟如何把握，如何平衡，則需要未來更多的研究和探索。通過本次研究提示的一些方向是：

• 機制探索，PD-1信號調控關鍵效應前體細胞（如T??細胞）的分子機制。
• 聯合治療策略，如部分PD-1阻斷聯合其他免疫治療，以平衡短期療效與長期免疫記憶。
• 臨床轉化研究，評估患者腫瘤引流淋巴結中特定抗癌T細胞狀態與PD-1治療反應的關系。
• 開發新型成像技術，用于監測T細胞克隆動態與空間分布。

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總而言之，本次發現如同一把鑰匙，為我們打開了通往免疫系統更深層奧秘的大門。它解釋了當前療法的一些局限性，也為未來的突破指明了方向：能否設計出只在“前線”激發免疫系統、而不影響“后方”導致免疫衰竭的精準藥物？能否開發出聯合療法，在攻擊腫瘤的同時，主動為T細胞“補充兵源”？對這些問題的探索，正在將腫瘤免疫治療帶入一個全新的“2.0時代”。

科學的意義正在于此——不斷顛覆舊認知，擁抱新問題。通過不斷的研究和創新，期望能夠找到更為有效的治療方案，為免疫耐藥的更多患者帶來新的希望和更長的生存期。

圖片來源：包圖網

參考文獻

[1].Chen P, et al. Cancer Commun(Lond).2022 Oct;42(10):937-970.

[2].CSCO非小細胞肺癌診療指南2025.

[3]. NCCN非小細胞肺癌2026 V1.

[4].Hor, J.L., Schrom, E.C., Wong-Rolle, A. et al. Inhibitory PD-1 axis maintains high-avidity stem-like CD8+ T cells. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09440-x

[5].Rahim MK, Okholm TLH, Jones KB, et al. Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes. Cell. 2023;186(6):1127-1143.e18. doi:10.1016/j.cell.2023.02.021

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