No.0239

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導 讀

各位親愛的科學伙伴，我是晶恒。

咱先說一個事實。

全球有超過5億糖尿病患者。

你覺得這和你有什么關系？

那么恭喜你，因為你不是糖尿病患者。

好，那咱換一個問法。

你有沒有認識糖尿病患者的朋友？你親戚里有沒有一個血糖有點高的？你自己有沒有體檢報告上有個指標飄黃的時候心跳加速一秒然后告訴自己“這應該是儀器誤差”的經歷？

有了吧。

那這件事就跟你有關系了。

走，跟伙伴君來！

今日主筆 | 晶恒

有一種失明，在你看得一清二楚的時候就已經開始了

在糖尿病所有的并發癥里，有一種叫做糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy，以下簡稱DR）。

它是全球工作年齡段成年人視力喪失的頭號原因之一。

注意我用的是工作年齡段。不是老年人，是你最能掙錢、最需要看清楚PPT和報表的那個年紀。

這個病很邪門的地方在于，它前期幾乎沒有感覺。

你看東西，正常。你照鏡子，沒事。你體檢，視力5.0。

但與此同時，你的視網膜里那些毛細血管，正在慢慢被你的身體一點一點地破壞。

等你真的開始看東西發現有點糊、有點變形的時候，損傷往往已經不可逆了。

醫學界對這個時間差有個非常委婉的說法，叫做“癥狀出現時，嚴重損傷可能已然發生”。

翻譯成人話就是：你發現不對勁的時候，戰斗早就輸了！

01. 目前治療方法其實非常不夠用

目前治療DR最主流的方法，是靶向一種叫做VEGF（血管內皮生長因子）的蛋白質。

VEGF這東西，做的是異常血管增生的活，在視網膜里搞建設，但建出來的都是豆腐渣工程，漏血漏液，最終毀掉視力。

于是有了抗VEGF療法，打眼內注射，直接堵住它。

這聽起來挺厲害的對吧？

但現實是這樣的：抗VEGF療法只對大約一半的患者有效。

另一半呢？

另一半，很殘酷，繼續瞎。

而且這一半有效的患者，也只是控制住了已經發生的損傷，沒辦法逆轉已有的破壞，更沒辦法阻止更早期的病變。

為什么？

因為VEGF出場的時候，其實游戲已經進行很久了。

在VEGF開始搞事情之前，視網膜里有一個更早出現的壞家伙，一直沒人注意到它。

直到現在。

02. 研究人員找到了那個真正的幕后黑手

2025年，一篇發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上的論文，展示了一個令人不安、但同時也令人振奮的發現。

這篇論文來自倫敦大學學院（UCL）眼科研究所，主要作者是Giulia De Rossi博士。他們發現了一個蛋白質，叫做：LRG1。全名：富亮氨酸α-2-糖蛋白1（Leucine-rich α-2-glycoprotein 1）名字非常難記。但它做的事情，非常值得記住。

研究人員用了兩種糖尿病小鼠模型，一種是化學誘導的（STZ模型），一種是基因自發突變的（Ins2Akita模型），兩者都模擬了人類早期視網膜血管病變的特征。

他們發現：在LRG1出現之后，VEGF才上場。

這個順序，改變了一切。

LRG1是先鋒，是開路的，是第一個把視網膜微血管推向功能失調的那只手。

它干的具體勾當是這樣的：

視網膜的毛細血管周圍，有一種叫做周細胞（pericyte）的細胞，負責調控血管的收縮和舒張，你可以理解為它是血管的“閥門管兒工”。

LRG1出現之后，它會劫持一條叫做TGF-β信號通路的路徑，對周細胞動手腳，把原本靈活的周細胞逼成一種過度收縮的纖維化狀態。這么說吧，就像把一個正常的水管兒工，變成了一個單向的，只會把管子拼命擰緊、還越擰越細的工人。

結果就是：毛細血管被異常收縮，變細變窄，基底膜增厚，血液流量下降，氧氣輸送減少。

視網膜開始缺氧。

而缺氧，是一切后續災難的起點，不理解的想想青光眼就明白了。

03. 計算機幫我們"看見"了

這里有個特別酷的地方，我必須單獨說一說。

研究團隊不光做了動物實驗，他們還用了計算機建模的方法，模擬早期血管變化對視網膜氧氣輸送的影響。

這是一種很有意思的研究思路。

因為在疾病最早期，肉眼能看到的變化極其微小，甚至臨床檢測都可能漏掉。但通過數學模型，你可以把血管口徑縮小那么幾微米、血流速度下降那么一點，放進整個視網膜的氧氣彌散方程里算一算，結論出來了：這些微小的早期血管改變，足以造成視網膜缺氧，足以損害視覺信號的轉導。

這不是玄學，這是物理。

一根管子細了一點，流量就是小了，氧氣就是少了，神經細胞就是受影響了。

而這一切，發生在你毫無察覺的時候。

你以為自己眼睛好好的，其實里面已經開始了一場非常不聲不響的倒計時。

04. 好消息來了，是真的好消息

研究人員在兩種糖尿病小鼠模型里，做了一件非常干脆的事情：把LRG1敲掉。

要么用基因手段直接刪除Lrg1基因（敲基因小鼠），要么用一種功能阻斷抗體來封鎖LRG1的活性。

結果是什么？

早期視網膜損傷沒有發生。

血管沒有異常收縮，基底膜沒有變厚，視覺功能得以保留。

完整救回來了。

這是目前科學上的表述，不是我在夸大。在動物模型里，這個蛋白質一旦被阻斷，早期病變的整個進程就停下來了。

更重要的是，研究團隊不是紙上談兵。

UCL的兩位核心共同作者，John Greenwood教授和Stephen Moss教授，早在2019年就已經根據LRG1的研究，創立了一家叫做Senya Therapeutics的公司（UCL孵化的spin-out企業），專門開發靶向LRG1的藥物。

他們的LRG1功能阻斷藥物，已經完成了早期臨床前研究，正在向人體臨床試驗推進。

這不是可能有一天會有藥，也許這是藥已經在路上了。

05. 再細想想這件事跟你的關系？

回到開頭的問題，讓我們來做一道算術題：全球糖尿病患者超過5億，中國就占了約1.4億。在糖尿病患者里，大約三分之一有不同程度的視網膜病變跡象。而其中相當一部分，在發現問題的時候，已經過了最佳干預時機。

為什么？

因為目前的診療邏輯是被動的：等你看東西出問題了，才去查，才開始治。但LRG1這個發現告訴我們，損傷在癥狀出現之前很久就開始了，甚至比VEGF活躍還要更早。這意味著存在一個之前從未被利用過的預防窗口。

如果將來能開發出靶向LRG1的早期干預療法，可能就不再是，已經瞎了我們來治治看，而是，血糖高了但眼睛還沒事，我們先把這條路給堵上。

用Dr. Giulia De Rossi的原話說：“我們的發現表明，糖尿病眼病比我們認為的開始得更早，而LRG1是這一早期損傷的關鍵元兇。靶向這個蛋白質，可能讓我們在嚴重損傷發生之前就保護視力，幫助全球數百萬糖尿病患者預防失明，而不是治療失明。“

06. 最后說一個關于時間的問題

這個LRG1的故事，其實是一個關于發現得太晚的故事。

不是研究人員發現得太晚，他們已經在努力了，這一領域的基礎研究積累了好多年才走到今天。

是我們，患者，或者患者的家屬，發現得太晚。

很多疾病都有這個特點：它不痛，所以你不管它；它不影響日常，所以你不在乎；等到它有感覺了，代價已經付完了。

糖尿病視網膜病變是這樣。很多心血管疾病是這樣。很多癌癥也是這樣。

這不是要你去焦慮，也不是要你每天活在恐懼里。

這是一個非常樸素的提醒：如果你或者身邊有人是糖尿病患者，請認真做眼底檢查，不要等癥狀。

如果你自己的血糖管理一直在“差不多就行”的狀態，現在是個重新認真對待的好時機。

因為有一種損害，是在你還看得清世界的時候，悄悄開始的。而你現在知道它的名字了：LRG1。

記住它。

但希望你永遠不需要用上這個知識。

我是晶恒，關注，咱們下期見。

參考文獻：

Giulia De Rossi et al., Leucine-rich α-2-glycoprotein 1 initiates the onset of diabetic retinopathy in mice, Science Translational Medicine, Vol.17, Issue 821, 2025.

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