上海
鐵，是生命的雙刃劍。少了它，細胞缺氧貧血；多了它，就是催命毒素。2026年1月，Cell Metabolism發表王福俤和王卓教授等合作發表題為Ferroplasticity drives social isolation-induced anxiety via a ventral hippocampal iron-α-synuclein axis的論文。該研究首次提出鐵可塑性（Ferroplasticity）的新概念，并揭示孤獨通過增加腦組織鐵的累積，從而導致焦慮。
無獨有偶！2026年3月，中科院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員，聯合中科院北京基因組研究所張維綺研究員等，在Cell Metabolism上發表題為Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates的論文。該研究不僅提出鐵衰老（Ferro-aging）的新概念，還驚人地發現，維生素C是關鍵蛋白ACSL4的抑制劑，可在靈長類動物身上實現全身性返老還童！
衰老的本質是什么？傳統認為是氧化應激，但具體誰在驅動？劉光慧團隊給出精準答案。細胞層面，在不同人源細胞衰老模型（復制性衰老、HGPS早衰癥、Werner綜合征）中，研究人員觀察到二價鐵的異常積累，而且將多不飽和脂肪酸（PUFA）轉化為易氧化形式的ACSL4蛋白表達顯著上調。這與鐵死亡研究的思路高度重合，但在衰老細胞中，這種狀態不是急性死亡，而是一種慢性生銹。
組織與個體層面， 在人類和食蟹猴的多種組織（肝、肺、心、肌肉）中，隨著年齡增長，鐵沉積（普魯士藍染色加深）與ACSL4、脂質過氧化產物（4-HNE，MDA）呈正相關，并構建鐵衰老評分（Ferro-aging Score），發現代謝活躍的組織（肝、肌）評分最高，說明鐵驅動的脂質過氧化是程序化衰老的核心特征。
團隊利用CRISPR-Cas9特異性敲低老年小鼠肝臟中的Acsl4。結果發現，不僅肝臟好了，小鼠的認知能力（Y迷宮）、運動協調性（平衡木）全面提升。這驗證了外周器官干預帶來系統性獲益的理論。肝臟作為鐵代謝中樞，其ACSL4的下調能改善全身衰老表型。
轉化上，研究人員通過生物素化維生素C（VC-Biotin）pull-down實驗，結合質譜分析，直接釣出ACSL4。競爭實驗證明，游離維生素C能阻斷這種結合。分子對接和動力學模擬顯示，維生素C結合在ACSL4催化活性中心口袋（涉及Thr278, Ser279, Thr469殘基）。當這三個位點突變后，維生素C就結合不上去了，且酶活性喪失。維生素C處理后，ACSL4的底物（花生四烯酰-CoA等）及其下游的過氧化磷脂顯著減少，效果與敲低ACSL4一致。
相比對照組，維生素C處理組的猴子全身多個組織的鐵衰老標志物（ACSL4, 4-HNE）顯著降低。心臟炎癥少了，肺部纖維化輕了，大腦里的β-淀粉樣蛋白（Aβ）也減少了。 團隊使用表觀遺傳鐘、轉錄組鐘和代謝鐘，發現維生素C干預后，猴子的大腦、肌肉、皮膚等組織的生物學年齡平均年輕4-6歲！MRI顯示，VC組猴子的大腦皮層表面積萎縮被逆轉，結構連接性恢復。
因此，衰老，某種程度上是身體在慢慢生銹。 而這個過程是由鐵過載觸發、ACSL4驅動、脂質過氧化介導的。幸運的是，大自然準備了除銹劑，維生素C。通過精準調控鐵代謝，通過抑制ACSL4，人類延緩衰老、健康長壽的夢想，正在一步步變為現實。
鐵死亡，鐵可塑性，鐵衰老……關于鐵的故事，這些或許只是開始。
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