在癌癥治療中，“晚期”往往意味著選擇變少。對(duì)許多HPV相關(guān)癌癥患者來說，當(dāng)疾病已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)治療手段的空間會(huì)迅速收緊，更多時(shí)候只能控制進(jìn)展，而難以看到明顯逆轉(zhuǎn)。

在一項(xiàng)發(fā)表于Nature Medicine的研究中，研究者記錄了一組不同尋常的臨床變化：在10余名已經(jīng)接受過多種治療、病情仍在進(jìn)展的晚期HPV相關(guān)癌癥患者中，一種定向的細(xì)胞治療，使部分患者的腫瘤體積出現(xiàn)了清晰、可測(cè)量的縮小。這些變化并非短暫波動(dòng)，而是在隨訪中被反復(fù)確認(rèn)，也讓一種長(zhǎng)期被視為“難以落地”的治療思路，第一次呈現(xiàn)出清楚的現(xiàn)實(shí)輪廓。

1、為什么HPV，讓這條路變得可能

HPV相關(guān)癌癥與許多其他實(shí)體瘤不同，它們的腫瘤細(xì)胞中，長(zhǎng)期、穩(wěn)定地表達(dá)著來自病毒的特定蛋白。這些特征并非偶然殘留，而是腫瘤生長(zhǎng)過程中持續(xù)存在的一部分。

▲多個(gè)索引腫瘤和非索引腫瘤的持久、完全消退。

對(duì)免疫系統(tǒng)而言，這意味著一個(gè)相對(duì)清晰的識(shí)別標(biāo)記：它不是模糊的異常信號(hào)，而是反復(fù)出現(xiàn)、難以消失的“外來痕跡”。研究者注意到，在不少患者體內(nèi)，其實(shí)已經(jīng)存在能夠識(shí)別這些信號(hào)的免疫細(xì)胞，只是數(shù)量有限、活性不足，難以形成有效反應(yīng)。與其重新尋找全新的攻擊方式，不如放大、強(qiáng)化這部分原本就存在的免疫能力。這一判斷，成為這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)的起點(diǎn)。

2、這次細(xì)胞治療，是如何被實(shí)施的

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用的是經(jīng)過定向設(shè)計(jì)的T細(xì)胞。通過工程化手段，這些細(xì)胞被賦予識(shí)別HPV E7蛋白的能力，使它們?cè)谶M(jìn)入體內(nèi)后，能夠更明確地“找到目標(biāo)”。

▲E7 TCR-T細(xì)胞在上皮癌中表現(xiàn)出強(qiáng)大的臨床活性。

在細(xì)胞回輸前，患者會(huì)接受一次免疫環(huán)境調(diào)整，以減少體內(nèi)原有免疫細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)，為新細(xì)胞提供生存和擴(kuò)展空間。隨后，這些定向細(xì)胞被一次性回輸體內(nèi)，并在體內(nèi)發(fā)揮作用。研究的重點(diǎn)并不只是治療過程本身，而是這些細(xì)胞進(jìn)入人體后，是否能夠存活、擴(kuò)增，并在腫瘤區(qū)域產(chǎn)生持續(xù)影響。換句話說，真正被觀察的，是細(xì)胞在真實(shí)人體環(huán)境中的“工作狀態(tài)”。

3、真實(shí)患者中，腫瘤發(fā)生了什么變化

在接受治療的10余名晚期患者中，研究者觀察到，其中一部分患者的腫瘤體積出現(xiàn)了明確下降，并在隨訪中維持了一段時(shí)間。這種變化不僅體現(xiàn)在影像學(xué)測(cè)量上，也與體內(nèi)免疫細(xì)胞的擴(kuò)增情況相互呼應(yīng)。

▲工程化T細(xì)胞體內(nèi)持久有效，腫瘤有關(guān)鍵免疫相關(guān)基因遺傳缺陷。

研究顯示，那些體內(nèi)定向T細(xì)胞擴(kuò)增更明顯的患者，更容易觀察到腫瘤負(fù)荷的下降。這種“免疫反應(yīng)與臨床變化同步出現(xiàn)”的特征，使研究者能夠較為確定地判斷，這些變化與細(xì)胞治療本身密切相關(guān)。盡管并非所有患者都出現(xiàn)同樣反應(yīng)，但這些被清楚記錄的變化，已經(jīng)超出了偶然起伏的范圍。

4、這項(xiàng)研究真正帶來的，是一種轉(zhuǎn)變

這項(xiàng)研究的價(jià)值，并不在于給出一個(gè)簡(jiǎn)單的成功比例，而在于它清晰展示了一種在實(shí)體瘤中長(zhǎng)期被質(zhì)疑的可能性：細(xì)胞治療并非只適用于血液系統(tǒng)疾病。

通過定向識(shí)別HPV這一穩(wěn)定存在的特征，免疫細(xì)胞不再是“盲目巡邏”，而是擁有了更明確的工作對(duì)象。這種方式，也解釋了為什么研究者更關(guān)注細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性，而不僅僅是短期內(nèi)腫瘤是否縮小。它所呈現(xiàn)的，是一種思路層面的轉(zhuǎn)變——從廣泛壓制，轉(zhuǎn)向定向識(shí)別和持續(xù)介入。

5、一個(gè)正在被不斷驗(yàn)證的方向

從更長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度看，這項(xiàng)研究并不是終點(diǎn)，而是一條被清楚標(biāo)記出來的路徑。它提示人們，當(dāng)癌癥具備清晰、穩(wěn)定的免疫識(shí)別特征時(shí)，細(xì)胞治療可能具備更現(xiàn)實(shí)的發(fā)揮空間。

對(duì)于HPV相關(guān)癌癥而言，這種可能性已經(jīng)不再停留在理論推演，而是在真實(shí)患者中留下了可以被反復(fù)討論和驗(yàn)證的記錄。接下來的探索，并不是尋找奇跡，而是理解差異、優(yōu)化策略，并讓這種治療方式在更合適的人群中發(fā)揮作用。

文獻(xiàn)來源 ：TCR-engineered T cells targeting E7 for patients with metastatic HPV-associated epithelial cancers；Nisha B Nagarsheth, Scott M Norberg, Andrew L Sinkoe, Sabina Adhikary；DOI: 10.1038/s41591-020-01225-1