題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

氨基酸是癌細(xì)胞增殖、進(jìn)展和耐藥性形成的核心物質(zhì)，而腫瘤微環(huán)境因血管異常、高代謝消耗等特點(diǎn)，普遍存在氨基酸匱乏的問題，這使得腫瘤進(jìn)化出獨(dú)特的氨基酸攝取、合成機(jī)制。因此，切斷腫瘤的氨基酸獲取機(jī)制是一種極具潛力的抗癌策略。

半胱氨酸，是腫瘤細(xì)胞的「必需氨基酸」，它不僅是蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)原料，還參與抗氧化劑（谷胱甘肽等）、合成代謝物（輔酶A等）的生成，對維持腫瘤細(xì)胞的氧化還原平衡、正常代謝至關(guān)重要。然而，尚不完全清楚腫瘤獲取半胱氨酸的完整途徑。

2026年3月18日，美國羅切斯特大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表了一篇題為" Catabolism of extracellular glutathione supplies cysteine to support tumours "的研究論文。

這項(xiàng)研究顛覆了以往癌細(xì)胞獲取氨基酸的傳統(tǒng)認(rèn)知，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使完全阻斷腫瘤細(xì)胞自身合成抗氧化劑谷胱甘肽（GSH），也不能阻止腫瘤生長，這表明腫瘤自身合成谷胱甘肽并非腫瘤生長的必需條件，還存在其他獲取氨基酸途徑。

進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞會(huì)另辟蹊徑，利用細(xì)胞外的谷胱甘肽，將其分解為生長所必需的氨基酸半胱氨酸，以維持腫瘤生長。

重要的是，研究還證實(shí)，切斷這一氨基酸獲取途徑，可顯著抑制腫瘤生長，抑制γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT，其可分解GSH，釋放氨基酸）可成功阻斷了腫瘤從細(xì)胞外獲取半胱氨酸，顯著抑制腫瘤生長，且沒有明顯毒副作用。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，即使敲除了腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽合成基因，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平下降87-98%，也不能阻止腫瘤生長，表明腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽并非腫瘤生長的必需條件。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在多種癌癥類型中，腫瘤的間質(zhì)液中谷胱甘肽水平遠(yuǎn)高于血清（約10倍），這表明細(xì)胞外的谷胱甘肽可能是癌細(xì)胞的「救命糧」。

體外細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，在缺乏半胱氨酸條件下，補(bǔ)充谷胱甘肽能有效恢復(fù)多種腫瘤細(xì)胞的存活和增殖能力，證實(shí)了細(xì)胞外谷胱甘肽可為腫瘤細(xì)胞生長提供營養(yǎng)。

從機(jī)制上講，谷胱甘肽本身是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽。腫瘤細(xì)胞能利用細(xì)胞表面的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT），將細(xì)胞外谷胱甘肽分解為半胱氨酰甘氨酸，再轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，進(jìn)而為腫瘤的代謝提供養(yǎng)料。

同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞外谷胱甘肽中的碳原子和氮原子確實(shí)被整合到了癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物中，證明了細(xì)胞外谷胱甘肽直接參與了細(xì)胞的物質(zhì)構(gòu)成。

細(xì)胞外谷胱甘肽為癌細(xì)胞提供氨基酸（圖：論文截圖）

基于此，研究團(tuán)隊(duì)分析了抑制谷胱甘肽分解的抗癌效果，在小鼠腫瘤模型中，使用特異性抑制劑GGsTop抑制γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，會(huì)導(dǎo)致血清中谷胱甘肽積累，同時(shí)顯著降低腫瘤組織內(nèi)的半胱氨酸水平，最終顯著抑制腫瘤生長，且沒有明顯毒副作用。

此外，通過補(bǔ)充N-乙酰半胱氨酸（NAC），可以逆轉(zhuǎn)GGsTop抑制劑的抗癌效果，這證實(shí)了其抗癌作用是通過阻斷半胱氨酸供應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。

研究人員表示，這項(xiàng)研究顛覆了腫瘤氨基酸獲取機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)知，首次明確了腫瘤細(xì)胞外谷胱甘肽作為腫瘤半胱氨酸「糧草庫」的重要作用，切斷腫瘤的外部氨基酸供應(yīng)，有望成為未來癌癥治療的有效策略。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了谷胱甘肽腫瘤發(fā)展中的全新非經(jīng)典作用，提供了一個(gè)極具潛力的藥物靶點(diǎn)：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT），通過阻斷腫瘤的半胱氨酸來源，從而抑制腫瘤生長。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10268-2

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