在東亞人群中，約有四成人口患有俗稱“亞洲臉紅癥”的酒精不耐癥，這種由ALDH2基因變異引起的狀況，不僅是代謝酒精能力的缺陷，更隱藏了致命的心血管風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)學(xué)界已知攜帶此變異的人群在出現(xiàn)心肌梗塞的情況時(shí)，其心臟受損程度通常較一般人嚴(yán)重，但其具體的致病機(jī)制始終未明。

由香港城市大學(xué)（港城大）生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系尹慧勇教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際心血管領(lǐng)域頂尖期刊《循環(huán)》（Circulation）發(fā)表題為《急性心肌缺血損傷中ALDH2/eIF3E相互作用調(diào)節(jié)肌細(xì)胞鐵死亡至關(guān)重要的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯》的突破性研究成果。該研究首次揭示：ALDH2基因變異會(huì)在心臟病發(fā)作時(shí)，通過促進(jìn)鐵死亡相關(guān)mRNA的選擇性轉(zhuǎn)譯，引發(fā)心肌細(xì)胞“鐵死亡”，導(dǎo)致心臟損傷急劇惡化。這一發(fā)現(xiàn)，為全球數(shù)億ALDH2變異基因攜帶者開啟了精準(zhǔn)預(yù)防與治療的新方向。

圖為港城大生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系尹慧勇教授（右）及研究助理仲珊珊博士

研究指出，ALDH2變異不僅影響酒精代謝，還會(huì)在急性心肌梗塞發(fā)生時(shí)顯著加劇心臟損傷。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)177名中國(guó)急性心臟衰竭患者進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)攜帶ALDH2 變異的患者在心肌梗塞后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的心臟功能障礙。

進(jìn)一步的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，攜帶ALDH2變異的患者在心肌梗塞發(fā)生后，體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的鐵死亡跡象，包括心臟保護(hù)性的抗氧化物質(zhì)輔酶 Q10水平顯著下降，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞過氧化損傷的生物活性脂質(zhì)則大量累積。“鐵死亡”是一種由鐵離子驅(qū)動(dòng)、因脂質(zhì)過氧化引發(fā)的細(xì)胞死亡形式，對(duì)心臟而言，這種死亡如同連鎖反應(yīng)，會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞造成不可逆轉(zhuǎn)的毀滅性打擊，最終惡化為嚴(yán)重的急性心臟衰竭。

這項(xiàng)研究最關(guān)鍵的科學(xué)突破在于發(fā)現(xiàn)了ALDH2蛋白在細(xì)胞內(nèi)扮演著鮮為人知的“監(jiān)管者”角色。在正常情況下，ALDH2 會(huì)與負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成的復(fù)合物eIF3E亞基結(jié)合，如同“安全鎖”般維持細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)平衡；然而，當(dāng)ALDH2存在變異時(shí)，蛋白結(jié)構(gòu)的改變令這道 “鎖”失效，游離的eIF3E隨即啟動(dòng)“精準(zhǔn)篩選”模式，促使核糖體大量合成誘發(fā)鐵死亡的致病蛋白。這種從“代謝酶”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盎蜣D(zhuǎn)譯調(diào)控者”的角色轉(zhuǎn)換，解釋了為何帶有“臉紅基因”的人，在面對(duì)相同程度的心肌缺血時(shí)，心臟損傷更為慘重。

為了驗(yàn)證上述機(jī)制并尋找治療契機(jī)，研究團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物模型中進(jìn)行了多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，無論是通過藥物抑制鐵死亡過程，還是利用基因技術(shù)靶點(diǎn)調(diào)控相關(guān)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯路徑，皆能顯著改善攜帶ALDH2變異小鼠在心肌梗塞后的心臟功能，這證明現(xiàn)有的鐵螯合劑或特定的鐵死亡抑制劑極具潛力，有望發(fā)展為針對(duì)東亞特定基因族群的保護(hù)性療法。

該研究成果重新定義了ALDH2在心臟保護(hù)中的生理角色，突顯精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在預(yù)防及治療心血管疾病中的重要性。未來，臨床醫(yī)生或可通過基因檢測(cè)，針對(duì)攜帶ALDH2變異的高風(fēng)險(xiǎn)人群，提前采取“抗鐵死亡”的干預(yù)治療，從而預(yù)測(cè)及改善心肌梗塞患者的病情。

參與此次聯(lián)合研究的單位還包括中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所、中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)、中山大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)及哈爾濱醫(yī)科大學(xué)。此研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)資金、香港研究資助局，以及港城大科研基金的資助支持。

該研究的國(guó)際影響力獲學(xué)術(shù)界同行高度肯定。在同期的《循環(huán)》（Circulation）中，心血管領(lǐng)域權(quán)威、天津醫(yī)科大學(xué)朱毅教授撰寫專題述評(píng)，題為《選擇性mRNA轉(zhuǎn)譯：心肌梗塞后鐵死亡的新參與者》，印證該研究具備突破性的前瞻意義，為醫(yī)學(xué)科學(xué)開創(chuàng)全新方向，屬極高的學(xué)術(shù)榮譽(yù)。

該研究成果是港城大依托科研創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)，助力心血管疾病精準(zhǔn)防治落地的重要實(shí)踐。研究充分體現(xiàn)了港城大“面向國(guó)家重大需求、服務(wù)人民生命健康”的科研導(dǎo)向。作為粵港澳大灣區(qū)科技創(chuàng)新的重要力量，港城大致力促進(jìn)生物醫(yī)藥與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展，積極推動(dòng)基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。該成果也標(biāo)志著港城大在推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從實(shí)驗(yàn)室走向病房的進(jìn)程中邁出關(guān)鍵一步。

關(guān)于香港城市大學(xué)

香港城市大學(xué)（港城大）是世界級(jí)教學(xué)與研究的創(chuàng)新樞紐，設(shè)有生物醫(yī)學(xué)院、商學(xué)院、計(jì)算學(xué)院、工學(xué)院、人文社會(huì)科學(xué)院、理學(xué)院、賽馬會(huì)動(dòng)物醫(yī)學(xué)及生命科學(xué)院、創(chuàng)意媒體學(xué)院、能源及環(huán)境學(xué)院、法律學(xué)院和周亦卿研究生院共11個(gè)學(xué)院，以及下設(shè)的29個(gè)學(xué)系。港城大位列全球大學(xué)第63名、亞洲大學(xué)第7名、連續(xù)三年榮膺全球最國(guó)際化大學(xué)第1名；并再度入選美國(guó)國(guó)家發(fā)明家科學(xué)院所公布全球頂尖100所獲頒最多美國(guó)專利的大學(xué)，是連續(xù)九年全港排名第一。

港城大位于香港的中心地帶，以創(chuàng)新精神專注于研究及專業(yè)教育兩大領(lǐng)域，致力為全球議題尋找解決方案，并推動(dòng)有益社會(huì)的轉(zhuǎn)變。

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