觸發鐵死亡！山西醫科大學/西北工業大學合作發文：可有效抑制膠質瘤進展的新型納米平臺

3月23日，山西醫科大學/西北工業大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Biomimetic Nanoplatform for Targeted Glioblastoma Therapy via Concurrently Triggering GPX4/DHODH Mediated Ferroptosis”，本研究中，研究人員提出并制備了一種多功能納米平臺。膠質母細胞瘤細胞膜涂層賦予其穿透血腦屏障（BBB）和腫瘤靶向的特性。H-MnO? 消耗腫瘤微環境（TME）中過量表達的谷胱甘肽（GSH），并生成的 Mn2? 將 H?O? 轉化為更具毒性的·OH，從而產生化學動力學治療（CDT）效果。血紅素下調（GPX4），來氟米特抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），兩者協同觸發鐵死亡。體外和體內結果均表明，MHL@M 具有出色的腫瘤靶向、TME 響應和鐵死亡激活能力。本研究為基于鐵死亡的膠質母細胞瘤治療策略的發展奠定了堅實基礎。

多形性膠質母細胞瘤（GBM）治療現狀與挑戰

01

多形性膠質母細胞瘤（GBM）是顱內最具侵襲性的腫瘤之一，其特點是預后不良和高復發率。目前，GBM 的標準治療方案是手術切除，隨后進行輔助放療和同步化療。然而，由于腫瘤細胞廣泛浸潤鄰近的正常腦實質，完全切除手術難以實現。在過去的幾十年里，替莫唑胺（TMZ）一直是 GBM 的一線治療藥物。然而，其療效在部分 GBM 患者中顯著降低，這歸因于先天性耐藥。索拉非尼和舒尼替尼等藥物在臨床前研究中顯示出良好的活性，但由于其難以穿過血腦屏障（BBB），未能為 GBM 患者提供顯著的臨床益處。放療也受到其狹窄治療窗口的限制；低劑量放療無法產生有效的治療效果，而高劑量放療可能會導致正常組織和器官的毒性。因此，迫切需要更精準、更有效的 GBM 治療策略。

MHL@M的抗腫瘤分子機制

02

由于 MHL@M 在體外和體內均表現出卓越的抗腫瘤性能，研究人員進一步通過轉錄組學分析探究其潛在的分子機制。主成分分析（PCA）證實了 MHL@M 和 PBS 處理的 U87-MG 細胞的 RNA 測序數據的可靠性。火山圖顯示，與 PBS 處理的細胞相比，MHL@M 處理的 U87-MG 細胞中有 8409 個差異表達基因（DEGs）。網絡圖表明，顯著改變的基因主要富集于細胞鐵死亡過程。聚類熱圖分析進一步證明，諸如鐵死亡和線粒體功能等生物過程因 MHL@M 的施用而發生顯著改變。其中，GPX4、DHODH和 BCL2基因顯著下調，表明 MHL@M 具有出色的促鐵死亡作用。為了進一步驗證轉錄組分析中觀察到的（GPX4）和（DHODH）的下調情況，進行了免疫熒光（IF）和蛋白質印跡分析。研究顯示，在用 MHL@M 處理后，GPX4、DHODH 和 BCL2 的表達顯著受到抑制。這些結果表明，MHL@M 能夠通過同時抑制 GPX4 和 DHODH 誘導鐵死亡并損害線粒體功能，從而達到出色的抗腫瘤效果。

MHL@M 的抗腫瘤分子機制

結論

03

總的來說，本研究為利用仿生納米平臺開發臨床干預策略做出了貢獻。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521236

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