HR+/HER2-晚期乳腺癌耐藥后新希望：VIKTORIA-1研究證實gedatolisib聯合方案顯著延長生存

編者按

在激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的治療格局中，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為一線標準方案。然而，幾乎所有患者最終都會出現疾病進展，后續治療選擇有限，且缺乏明確的治療路徑。對于這些在CDK4/6抑制劑治療后進展的患者，如何有效克服耐藥、進一步延長生存，成為當前臨床實踐中的核心難題。

近期發表于《Journal of Clinical Oncology》的VIKTORIA-1研究給出了新的視角：通過引入多靶點PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑gedatolisib，聯合氟維司群（伴或不伴哌柏西利），在PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者中實現了無進展生存期的顯著延長，且療效獲益在多個臨床亞組中保持一致。這一結果為CDK4/6抑制劑經治后的患者提供了全新的無化療治療選擇，也為全面阻斷PAM通路在非突變驅動腫瘤中的應用提供了高級別循證醫學證據。

Gedatolisib是一種新型的多靶點PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑，能夠同時靶向所有I類PI3K亞型以及mTORC1和mTORC2復合物，實現對信號通路的全面阻斷。臨床前研究顯示，與現有的單靶點藥物相比，gedatolisib在PIK3CA突變型和野生型乳腺癌細胞中均表現出更強的抗增殖活性和細胞毒性。在早期的I期臨床試驗中，gedatolisib聯合氟維司群和哌柏西利在激素受體陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者中展現出良好的抗腫瘤活性，且安全性可控，未觀察到明顯的藥物間相互作用或疊加毒性。基于這些前期研究結果，研究者設計了VIKTORIA-1研究，旨在進一步評估gedatolisib聯合方案在PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者中的療效與安全性。

VIKTORIA-1是一項全球性、開放標簽、隨機、兩部分組成的III期臨床試驗。本文報道的是該研究的Study 1，專門納入PIK3CA野生型患者。研究共納入392例患者，所有患者在入組前均在晚期階段接受過CDK4/6抑制劑與非甾體芳香化酶抑制劑的聯合治療后出現疾病進展。患者按1:1:1的比例隨機分配至以下三組：gedatolisib三聯組（gedatolisib聯合哌柏西利和氟維司群）、gedatolisib雙聯組（gedatolisib聯合氟維司群）以及對照組（氟維司群單藥）。治療方案采用28天為一個周期，gedatolisib以180 mg靜脈注射、每周一次、連續三周停一周的方式給藥；哌柏西利以125 mg每日一次口服、連續三周停一周的方式給藥；氟維司群按標準方案于第1周期第1天和第15天各給予500 mg肌內注射，之后每4周一次。研究的主要終點為盲態獨立中心評估的無進展生存期，次要終點包括總生存期、客觀緩解率、緩解持續時間、安全性、生活質量及藥代動力學特征。隨機化按是否存在內臟轉移、既往治療進展時間及地理區域進行分層。

· 研究結果 ·

截至數據截止日期，中位隨訪時間為10.1個月。在主要終點無進展生存期方面，gedatolisib三聯組的中位無進展生存期為9.3個月，對照組為2.0個月（HR=0.24，95%CI 0.17~0.35，P<0.001）；gedatolisib雙聯組的中位無進展生存期為7.4個月，對照組為2.0個月（HR=0.33，95%CI 0.24~0.48，P<0.001）。

亞組分析顯示，無論年齡、絕經狀態、是否存在內臟轉移、既往治療線數及既往CDK4/6抑制劑類型如何，獲益趨勢均保持一致。客觀緩解率方面，三聯組為31.5%（含1例完全緩解），雙聯組為28.3%，對照組僅為1.0%。緩解持續時間在三聯組和雙聯組分別為17.5個月和12.0個月。

總生存期數據尚不成熟，期中分析顯示三聯組與對照組相比的風險比為0.69，雙聯組為0.74，均未跨越預設的統計學顯著性邊界。

安全性方面，gedatolisib三聯組最常見的≥3級治療相關不良事件包括中性粒細胞減少（62.3%）、口腔炎（19.2%）、皮疹（4.6%）、高血糖（2.3%）和腹瀉（1.5%）；雙聯組中相應比例分別為0.8%、12.3%、5.4%、2.3%和0.8%。因治療相關不良事件導致永久停藥的比例在三聯組為2.3%，雙聯組為3.1%。口腔炎多為1~2級，通過預防性含漱類固醇藥物可有效管理。研究期間報告了兩例與治療相關的5級不良事件，均發生在三聯組。

VIKTORIA-1研究證實，在PIK3CA野生型、既往CDK4/6抑制劑治療后進展的激素受體陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者中，gedatolisib聯合氟維司群（無論是否聯合哌柏西利）均顯著延長了無進展生存期，且安全性可控。該聯合方案有望成為該類患者新的二線治療選擇，后續研究將進一步明確其在更廣泛人群中的應用價值。

參考資料：Hurvitz SA, Layman RM, Curigliano G, et al. VIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor-Positive/HER2-/PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. Published online March 9, 2026. doi:10.1200/JCO-25-02643

編輯：momo

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