作者 | 草履蟲(chóng)

編輯 | 鄭瑤

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年約有55萬(wàn)人發(fā)生心源性猝死，急救黃金時(shí)間只有4-6分鐘，而救護(hù)車(chē)平均到達(dá)時(shí)間通常在8-13分鐘，院前往往存在明顯的“急救空窗期”。也正因?yàn)檫@種強(qiáng)烈的突發(fā)性和高致死性，張雪峰去世后，大家都很關(guān)心：有沒(méi)有藥，可以提前阻止SCD。

SCD不是一個(gè)單獨(dú)疾病，而是多種基礎(chǔ)心臟病在終末階段的共同結(jié)局。心肌梗死后瘢痕、射血分?jǐn)?shù)降低型心衰、肥厚型或擴(kuò)張型心肌病、遺傳性通道病，最后都可能表現(xiàn)為惡性室性心律失常和猝死（圖1）。也正因?yàn)槿绱耍幬飳?duì)SCD的介入，并不是依賴(lài)某一個(gè)統(tǒng)一的“防猝死藥”，而是分散在基礎(chǔ)病治療、特定高危場(chǎng)景下的抗心律失常管理，以及藥物安全性控制等幾個(gè)層面。

圖1.不同疾病中室性心律失常/SCD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)、誘因、發(fā)病年齡、性別優(yōu)勢(shì)及心律失常類(lèi)型

圖片來(lái)源：ESC2022室性心律失常與猝死預(yù)防指南

01

基礎(chǔ)病治療

在SCD風(fēng)險(xiǎn)管理里，最容易被低估是基礎(chǔ)病治療藥物。

對(duì)心肌梗死后和射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者來(lái)說(shuō)，猝死風(fēng)險(xiǎn)升高往往不是某一次隨機(jī)電活動(dòng)異常，而是長(zhǎng)期缺血、心室重構(gòu)、纖維化和泵功能惡化等多種高風(fēng)險(xiǎn)因素異常共同把心臟推向了更不穩(wěn)定的狀態(tài)。在這樣的病程里，能改變風(fēng)險(xiǎn)的并不是單次搶救，而是更早期的藥物干預(yù)。

其中，β受體阻滯劑是最典型的一類(lèi)。它們通過(guò)抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活，減少兒茶酚胺驅(qū)動(dòng)的室性心律失常觸發(fā)，同時(shí)降低心肌耗氧量、減輕心臟負(fù)荷。對(duì)心肌梗死后和射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭人群表現(xiàn)出明顯的癥狀改善，能夠有效預(yù)防致命性室性心律失常和猝死風(fēng)險(xiǎn)。因此，酒石酸美托洛爾、富馬酸比索洛爾、卡維地洛這類(lèi)藥物長(zhǎng)期占據(jù)高危人群治療底盤(pán)，因?yàn)?/strong>它們?cè)诟L(zhǎng)時(shí)間尺度上改變了風(fēng)險(xiǎn)背景。

此外，對(duì)高危心肌來(lái)說(shuō)，猝死很多時(shí)候不是一個(gè)單純的節(jié)律問(wèn)題，而是結(jié)構(gòu)異常、傳導(dǎo)異常和神經(jīng)激素失衡累積到一定程度后的最終表現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)減緩這一進(jìn)程，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑則在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善心力衰竭病程。AHA/ACC/HFSA 2022心力衰竭指南把這幾類(lèi)藥物放在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭核心位置（圖2）。

圖2.AHA/ACC/HFSA 2022心力衰竭指南

圖片來(lái)源：Circulation

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑同樣如此。螺內(nèi)酯、依普利酮既能利尿或改善短期臨床狀態(tài)，還能夠抑制纖維化和結(jié)構(gòu)性惡化。從而降低心臟走向電不穩(wěn)定、室性心動(dòng)過(guò)速和室顫的概率。

因此，很多真正帶有抗猝死價(jià)值的藥物，通常是以心力衰竭藥、抗重構(gòu)藥和長(zhǎng)期慢病管理藥的身份進(jìn)入市場(chǎng)。從臨床終點(diǎn)看，這些藥物不只能夠改善癥狀和減少住院，它們同時(shí)也在減緩患者進(jìn)入惡性室性心律失常高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)間的速度。

02

高危人群用藥

基礎(chǔ)病治療解決的是高危人群的底層風(fēng)險(xiǎn)，藥物介入SCD的另一層面還體現(xiàn)在高危場(chǎng)景里。

胺碘酮、索他洛爾、氟卡尼、奎尼丁這類(lèi)藥物都與致命性心律失常等高危風(fēng)險(xiǎn)疾病相關(guān)，但適用場(chǎng)景、人群邊界和臨床目的差別很大。

其中，胺碘酮在室性心律失常控制、電風(fēng)暴處理以及部分合并心力衰竭患者的節(jié)律管理中有明確效果。它可以減少室性心動(dòng)過(guò)速和室顫負(fù)擔(dān)，降低急性事件頻率，在部分患者中也能減少植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器放電次數(shù)。因此，胺碘酮可用于特定場(chǎng)景下的室性心律失常控制和電風(fēng)暴管理，而不是面向所有高危患者。

索他洛爾也類(lèi)似。它兼具β受體阻滯和Ⅲ類(lèi)抗心律失常作用，可用于部分室性心律失常患者，但其使用建立在對(duì)具體人群和具體風(fēng)險(xiǎn)平衡的判斷之上，并不具備普適性。

相比之下，遺傳性心律失常場(chǎng)景下的個(gè)體化用藥，邊界更清楚。氟卡尼主要用于兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速。這類(lèi)患者在兒茶酚胺刺激下極易觸發(fā)致命性室性心律失常。奎尼丁則更多見(jiàn)于Brugada綜合征、短QT綜合征或室顫電風(fēng)暴等更窄的人群。

至于硝酸甘油、硝酸異山梨酯這類(lèi)硝酸酯藥物，其作用更多體現(xiàn)在改善缺血背景、緩解冠脈痙攣和癥狀負(fù)擔(dān)，從而減少部分患者被進(jìn)一步推入危險(xiǎn)狀態(tài)的概率。它們同樣有明確的適用人群，但并不是SCD預(yù)防中的核心用藥。

03

安全性邊界

藥物與SCD關(guān)系最緊的一端，其實(shí)在安全性。藥源性QT間期延長(zhǎng)是一種心電生理異常，若延長(zhǎng)顯著，可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，進(jìn)而發(fā)展為室顫、猝死，是最典型的致命性心律失常問(wèn)題之一。對(duì)很多企業(yè)來(lái)說(shuō)，如何避免藥物把患者推向更高的致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，是一條非常現(xiàn)實(shí)的研發(fā)和商業(yè)邊界。

2023年一項(xiàng)基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的研究顯示，2004年至2022年間，與QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速相關(guān)的不良事件報(bào)告達(dá)到42713份，涉及1088種潛在相關(guān)藥物，且抗腫瘤藥占比最高（圖3）。這意味著，藥源性致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)并非少數(shù)心血管藥物的局部問(wèn)題，而是多個(gè)治療領(lǐng)域的真實(shí)安全性邊界。

圖3.與QT延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)相關(guān)的報(bào)告的基本信息和臨床特征

圖片來(lái)源：Frontiers

對(duì)藥企而言，安全性決定了一款藥物能否進(jìn)入市場(chǎng)，也決定了其能否在真實(shí)世界中穩(wěn)定使用。很多企業(yè)并沒(méi)有開(kāi)發(fā)所謂“防猝死藥”，卻始終投入大量資源確保自己的產(chǎn)品不要制造新的致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)。

然而，風(fēng)險(xiǎn)很少由某一個(gè)分子單獨(dú)造成。更常見(jiàn)的是多重因素疊加，藥物聯(lián)用、代謝酶抑制、肝腎功能異常、電解質(zhì)紊亂以及患者自身的基礎(chǔ)易感性，往往共同決定了風(fēng)險(xiǎn)是否真正暴露。對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，真正的挑戰(zhàn)是把這些風(fēng)險(xiǎn)邊界定義清楚，并進(jìn)一步把安全性轉(zhuǎn)化為真實(shí)的臨床和商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。

對(duì)醫(yī)藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，更值得關(guān)注的是，藥物究竟通過(guò)什么方式介入SCD的風(fēng)險(xiǎn)管理。

在這里，我們認(rèn)為基礎(chǔ)病治療在壓低長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，特定場(chǎng)景下的抗心律失常藥在管理高危事件，安全性體系則在守住最后一道風(fēng)險(xiǎn)邊界。SCD是心力衰竭藥、精準(zhǔn)心律失常項(xiàng)目和安全性平臺(tái)共同面對(duì)的綜合命題。

參考資料

[1]https://www.escardio.org/guidelines/clinical-practice-guidelines/all-esc-practice-guidelines/ventricular-arrhythmias-and-the-prevention-of-sudden-cardiac-death/

[2]https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/cir.0000000000001062?

[3]https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2023.1259611/full

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