早在上世紀50年代，二甲雙胍（metformin）就作為一款幫助2型糖尿病患者降血糖的藥物問世。目前，二甲雙胍仍是應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，全球范圍內(nèi)約1.5億人正在服用。

伴隨著科學(xué)界對二甲雙胍的深入研究，這種藥物的更多功效不斷被揭露。例如，二甲雙胍具有減重作用——雖然效果沒有GLP-1受體激動劑那樣突出，但研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在服用二甲雙胍一年內(nèi)，體重能減少2%-3%；抗衰老是二甲雙胍備受關(guān)注的另一個潛在功能。在線蟲、小鼠等模式動物身上，大量研究已經(jīng)揭示了二甲雙胍與延壽之間的相關(guān)性。

圖片來源：123RF

最近，一篇發(fā)表于Immunity雜志的論文再次為二甲雙胍添加新的治療潛力：二甲雙胍可能通過激活DDIT4基因，幫助抑制HIV的反彈，為“功能性治愈”艾滋病提供了全新的思路。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的出現(xiàn)，讓艾滋病從一種致命疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐募膊　Ｈ欢?strong>ART無法根除潛伏在CD4+ T細胞基因組中的HIV“前病毒”，患者一旦停藥，病毒通常會在幾周內(nèi)迅速反彈。但醫(yī)學(xué)界也觀察到，極少數(shù)感染者停藥后能維持較長時間的病毒控制，有的甚至數(shù)月或數(shù)年不復(fù)發(fā)。而找到這部分人抑制病毒的機制，或許就能為更長久的疾病控制帶來新的策略。

新研究中，作者分析了多個臨床試驗中，HIV患者停藥后的臨床數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，CD4+ T細胞中一個名為DDIT4的基因與停藥后病毒反彈時間密切相關(guān)：DDIT4表達水平越高，病毒反彈越慢。

DDIT4是mTOR信號通路的天然抑制因子，而mTOR是細胞代謝、生長和病毒復(fù)制的重要調(diào)控樞紐。過去的研究已經(jīng)證實，mTOR的激活有助于HIV的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，因此抑制mTOR可能有助于“凍結(jié)”潛伏病毒。

但如何利用這一發(fā)現(xiàn)來幫助更多患者抑制HIV呢？

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員回溯過往文獻發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍恰好是DDIT4的有效誘導(dǎo)劑：二甲雙胍通過激活DDIT4，進而抑制mTOR通路，這一機制早已在其降糖、抗癌作用中被證實。因此，研究團隊推測二甲雙胍很有可能也可以抑制HIV的表達。

為了驗證這一推測，他們首先從健康人的扁桃體中分離CD4+ T細胞，在體外構(gòu)建了人類淋巴樣聚集培養(yǎng)系統(tǒng)。當(dāng)加入二甲雙胍處理后，細胞中的DDIT4蛋白水平顯著升高。更重要的是，當(dāng)這些細胞隨后暴露于HIV時，感染率大幅下降，而細胞活力并未受影響。

另外，研究人員從長期接受ART治療、病毒已完全抑制的患者體內(nèi)分離出CD4+ T細胞，這些細胞中潛伏著HIV病毒庫。經(jīng)過二甲雙胍處理，再用藥物激活這些潛伏病毒時，病毒的表達顯著降低。這說明，二甲雙胍不僅能夠阻止新發(fā)感染，還能抑制已經(jīng)潛伏的病毒庫的再激活。不過，未來仍需要更多的臨床研究來確認二甲雙胍的有效性以及使用劑量。

值得一提的是，研究還發(fā)現(xiàn)了另一個與病毒延遲反彈相關(guān)的基因——ZNF254。這個鋅指蛋白同樣能抑制HIV表達，但其機制與DDIT4不同。這也提示，未來可能通過聯(lián)合調(diào)控多個“病毒靜默基因”，實現(xiàn)更持久的控制效果。

參考資料：

[1] Multiomic analysis of ART-interruption cohorts identifies cell-extrinsic and -intrinsic mechanisms driving lymphocyte-mediated control of HIV rebound. Immunity. 2026 Mar 20:S1074-7613(26)00049-X. doi: 10.1016/j.immuni.2026.01.029. Online ahead of print.

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