四川
CD8αα+TCRαβ+上皮內淋巴細胞（IELs）在維持腸道穩態與宿主防御中發揮關鍵作用，但其功能調控機制尚不明確。
2026年3月20日，西湖大學董晨唯一通訊在Cell Reports在線發表題為“The effector differentiation of TCRαβ?CD8αα? intraepithelial lymphocytes is reciprocally regulated by BCL6 and BLIMP1”的研究論文。本研究在腸道 CD8αα+αβ IELs 中發現并鑒定出兩個截然不同的發育階段：一類為干樣細胞，特征是表達BCL6、TCF1與CD160；另一類為效應樣細胞，特征是表達顆粒酶 B（granzyme B）并進行Prdm1基因轉錄。
從干樣向效應樣 CD8αα+αβ IELs 的分化受 T 細胞受體（TCR）與IL-12信號通路促進，并由BCL6與BLIMP1的拮抗作用調控。BCL6缺失會推動效應樣 CD8αα+αβ IELs 的發育，導致效應分子表達升高，并在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎模型中加劇炎癥反應。相反，BLIMP1缺陷會干擾效應分化過程，降低腸道炎癥易感性。綜上，本研究揭示了BCL6與BLIMP1在調控 CD8αα+αβ IELs 亞群命運決定中的關鍵拮抗功能。
腸道上皮是持續暴露于共生菌群與外來抗原的動態屏障。定植于該層的上皮內淋巴細胞（IELs）在黏膜免疫監視與腸道穩態維持中發揮關鍵作用。IELs具有高度異質性，包括常規型TCRαβ+CD4+IELs（CD4+αβIELs）、TCRαβ+CD8αβ+IELs（CD8αβ+αβIELs），以及非常規型CD8αα+TCRαβ+IELs（CD8αα+αβIELs）與TCRγδ+IELs（γδIELs）。常規IELs在抗原暴露后由外周招募而來，而非常規IELs則直接從胸腺遷移。
CD8αα+αβIELs由胸腺前體細胞（IELps）經激動劑選擇發育而來，該過程誘導BCL6表達以促進細胞存活與分化。c-Myc與DNA結合抑制因子3（ID3）進一步驅動IELp成熟并上調T-bet表達，使細胞具備對腸道IL-15的應答能力。胸腺遷出與腸道歸巢分別受1-磷酸鞘氨醇受體1（S1PR1）與α4β7整合素調控，其過程分別由Krüppel樣因子2（KLF2）與白血病/淋巴瘤相關因子（LRF）介導。
進入腸道后，細胞因子與T細胞受體（TCR）信號共同維持IEL穩態，其中IL-15、β2-微球蛋白（β2m）、T-bet、信號轉導與轉錄激活因子3（STAT3）及芳香烴受體（AHR）發揮核心作用。然而，CD8αα+αβIELs功能調控的精確機制仍不明確。盡管具有保護作用，但CD8αα+αβIELs也可參與病理過程：其數量減少會加劇結腸炎，而過度活化則會加重腸道損傷，尤其在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的炎癥條件下。因此，闡明平衡其調節與促炎功能的機制，對靶向治療腸道炎癥至關重要。
圖形摘要（摘自Cell Reports
前期研究發現，BCL6在胸腺IELps與腸道CD8αα+αβIELs中均高表達。本研究通過對BCL6+與BCL6?CD8αα+αβIELs的解析，鑒定出兩個截然不同的CD8αα+αβIELs亞群，其轉錄組特征分別對應慢性感染與腫瘤中干樣與效應樣CD8+T細胞。此外，BCL6與B淋巴細胞誘導成熟蛋白1（BLIMP1）差異性調控這兩個亞群的平衡。BLIMP1缺陷小鼠中效應樣CD8αα+αβIELs的缺失，降低了其對DSS誘導結腸炎的易感性。這些發現凸顯了BCL6與BLIMP1在調控CD8αα+αβIELs效應分化中的關鍵作用。
10.1016/j.celrep.2026.117095
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