肺癌是最常見的癌癥類型之一，也是癌癥死亡的主要原因。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是常見的肺癌類型，約占肺癌病例80%~85%。大部分NSCLC患者在確診時(shí)已是晚期。對(duì)于NSCLC患者而言，免疫聯(lián)合化療方案是標(biāo)準(zhǔn)治療策略，但仍有部分患者在接受治療后發(fā)生疾病進(jìn)展，后續(xù)治療選擇有限，預(yù)后較差。因此，尋找更有效、更安全的療法，是臨床亟待滿足的需求。

下一代抗CTLA-4抗體gotistobart（BNT316/ONC-392）的目標(biāo)是清除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），同時(shí)不影響健康組織中的Tregs。它的潛在差異化安全性特征可能導(dǎo)致在臨床試驗(yàn)中完成更為有效的給藥方案，從而產(chǎn)生更好的腫瘤殺傷效果。

近日，PRESERVE-003研究的第一階段結(jié)果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine），表明對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑和鉑類化療均耐藥的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC，gotistobart的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低54%，有望為這類患者的治療帶來新選擇。該研究通訊作者為廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、AdventHealth癌癥研究所Mark Socinski教授、加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心Li Tianhong教授、俄亥俄州立大學(xué)詹姆斯癌癥醫(yī)院He Kai教授。

截圖來源：Nature Medicine

PRESERVE-003是一項(xiàng)全球性、兩階段的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性對(duì)照3期研究，第一階段研究旨在探索性評(píng)估gotistobart在選定劑量下的初步療效和安全性。研究共納入了對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑和鉑類化療耐藥的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者87例，患者隨機(jī)接受gotistobart治療（劑量為6 mg/kg，每3周一次，并在前兩次給予10 mg/kg的負(fù)荷劑量）、以及標(biāo)準(zhǔn)多西他賽化療（75 mg/m2，每3周一次）。

中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月。研究結(jié)果顯示，gotistobart組的中位總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，而標(biāo)準(zhǔn)化療組為10.0個(gè)月，相較于標(biāo)準(zhǔn)化療組，gotistobart組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了54%（HR=0.46，95%CI：0.25~0.84，P=0.0102）。如下圖所示，治療第6個(gè)月時(shí)，兩組OS曲線開始分離，第12個(gè)月的OS率，gotistobart組明顯更高（63.1% vs. 30.3%）。

▲經(jīng)研究者評(píng)估，gotistobart組（藍(lán)色）和標(biāo)準(zhǔn)化療組（紅色）OS率情況對(duì)比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

在其他療效指標(biāo)上，gotistobart組的表現(xiàn)也優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療組，具體而言：

• 中位無進(jìn)展生存期（PFS）：兩組相似（2.4個(gè)月 vs. 2.6個(gè)月），但gotistobart組PFS改善趨勢(shì)明顯，其12個(gè)月PFS率達(dá)到25.2%，而標(biāo)準(zhǔn)化療組為0%；

• 客觀緩解率（ORR）：gotistobart組達(dá)到20%，是標(biāo)準(zhǔn)化療組（4.8%）的4倍多；

• 中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）：gotistobart組長達(dá)11.0個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為3.8個(gè)月。

安全性方面，gotistobart展現(xiàn)了可控的安全性特征。任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率上兩組相近（84.4% vs. 90.2%）。gotistobart組3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為42.2%，略低于標(biāo)準(zhǔn)治療組的48.8%。gotistobart組常見不良反應(yīng)多為免疫相關(guān)，如腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高，符合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的已知特征；而標(biāo)準(zhǔn)治療組則以骨髓抑制（如中性粒細(xì)胞減少、貧血）為主。研究未報(bào)告與gotistobart相關(guān)的致命性治療不良事件。

文章指出，從初步結(jié)果來看，gotistobart的顯著獲益僅見于鱗狀NSCLC患者，在非鱗狀NSCLC患者中未觀察到優(yōu)勢(shì)（初始曾納入非鱗狀NSCLC患者，但基于治療過程中的數(shù)據(jù)結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)建議研究聚焦于鱗狀NSCLC，因而非鱗狀NSCLC患者后續(xù)退出研究）。這可能與不同病理類型的腫瘤微環(huán)境差異有關(guān)，提示未來需要更精準(zhǔn)地選擇治療人群。目前，該研究的決定性第二階段研究正在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證gotistobart在鱗狀NSCLC患者群體中的療效和安全性。

總之，PRESERVE-003第一階段的研究成果表明，gotistobart有望為對(duì)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥的晚期鱗狀NSCLC患者提供新的選擇，改善生存結(jié)局。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Cho, B.C., Balaraman, R., Chen, HJ. et al. Gotistobart or docetaxel in metastatic squamous non-small cell lung cancer: stage 1 of the randomized phase 3 PRESERVE-003 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04323-8

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