視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma，RB）是兒童中最常見(jiàn)的眼內(nèi)惡性腫瘤，由于其位于視網(wǎng)膜內(nèi)且眼部組織脆弱，治療上存在很大挑戰(zhàn)。目前的主要治療手段，包括玻璃體內(nèi)注射、放療、冷凍治療和全身化療，常常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部結(jié)構(gòu)損傷和全身毒性。此外，有眼外擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)的患者通常需要摘除眼球，從而造成永久性失明。這些局限性凸顯了迫切需要非侵入性、靶向治療手段，能夠有效將藥物遞送至眼后段，同時(shí)將副作用降至最低。

盡管外泌體（Exosome）作為藥物遞送載體在跨越生物屏障方面展現(xiàn)出巨大潛力，但其在非侵入性的眼后段給藥方面的應(yīng)用，尚未得到探索。

2026 年 3 月 27 日，沈陽(yáng)藥科大學(xué)張宇教授團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊Science Advances上發(fā)表了題為：Harnessing semen-derived exosomes for noninvasive fundus drug delivery: A paradigm for exosome-based ocular fundus therapeutics的研究論文。

該研究證明了精液來(lái)源的外泌體（SEV）能夠有效穿透眼部屏障，從而用于遞送藥物，治療眼部疾病。研究團(tuán)隊(duì)使用豬的精液開(kāi)發(fā)出了一種眼藥水——FA-SEVs@CMG，其中，SEV 經(jīng)過(guò)葉酸（FA）修飾，并負(fù)載由碳點(diǎn)（CD）、二氧化錳（MnO?）納米酶和葡萄糖氧化酶（Gox）組成的納米酶系統(tǒng)（CMG）。這種眼藥水利用了 SEV 出色的滲透能力和葉酸的靶向作用，以增強(qiáng)藥物向視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）細(xì)胞的遞送。內(nèi)化的 CMG 會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激，破壞細(xì)胞的自噬-凋亡平衡，并觸發(fā) RB 細(xì)胞自我毀滅。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)A-SEVs@CMG 能夠有效抑制 RB 的生長(zhǎng)，且不影響視網(wǎng)膜功能和視力。

這項(xiàng)工作建立了首個(gè)基于 SEV 的非侵入性的眼后段給藥平臺(tái)，為治療相關(guān)眼部疾病提供了變革性的新策略。

眼睛的后段由一系列復(fù)雜的生物屏障保護(hù)，包括血視網(wǎng)膜屏障和角膜上皮，這些屏障嚴(yán)重限制了治療藥物的滲透。然而，由于眼前段和后段復(fù)雜的相互連接的生物屏障，非侵入性的眼后段藥物遞送效率受到了極大阻礙。盡管納米顆粒、細(xì)胞穿透肽和其他載體已被探索作為潛在遞送系統(tǒng)，但它們的臨床轉(zhuǎn)化因載藥量低、選擇性差和全身毒性而受阻。相比之下，外泌體（即細(xì)胞天然分泌的納米級(jí)細(xì)胞外囊泡），由于其生物相容性、低免疫原性和穿越生物屏障的能力，已成為藥物遞送的有希望的候選者。然而，目前基于外泌體的藥物遞送研究主要集中在注射方法上，非侵入性遞送的潛力尚未得到充分探索。

外泌體通常攜帶反映其親本細(xì)胞特征的蛋白質(zhì)譜。不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體具有獨(dú)特的表面蛋白質(zhì)組成，這進(jìn)一步?jīng)Q定了它們不同的功能特性。值得注意的是，精液來(lái)源的外泌體（SEV）存在于精液中，起源于附睪和前列腺，已進(jìn)化為促進(jìn)精子穿透生殖道。這一過(guò)程由特定蛋白質(zhì)介導(dǎo)（例如簇集素、PTGD 和 ACRV1），這些蛋白質(zhì)使 SEV 能夠穿越強(qiáng)大的生物屏障，這提示了 SEV 可能具有穿透眼屏障的固有特性。這種獨(dú)特的能力使 SEV 成為向眼后段進(jìn)行非侵入藥物遞送的有前景的載體。

具有類(lèi)過(guò)氧化物酶活性的碳點(diǎn)（Carbon dot，CD）的發(fā)展為局部癌癥治療開(kāi)辟了充滿(mǎn)希望的途徑。碳點(diǎn)能夠在腫瘤微環(huán)境（TME）中過(guò)氧化氫（H?O?）水平升高的情況下生成活性氧（ROS），從而提供一種有針對(duì)性的方法來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，同時(shí)保護(hù)健康組織。然而，碳點(diǎn)的治療效果往往受到腫瘤微環(huán)境中高谷胱甘水平和有限的過(guò)氧化氫濃度的限制。

為了克服這些挑戰(zhàn)，張宇團(tuán)隊(duì)此前設(shè)計(jì)了一種納米酶系統(tǒng)CMG——由具有 FeN?S 結(jié)構(gòu)的碳點(diǎn)（CD）、二氧化錳（MnO?）納米酶和葡萄糖氧化酶（Gox）組成。該系統(tǒng)能夠通過(guò)一系列作用增強(qiáng)抗腫瘤效果：二氧化錳消耗腫瘤微環(huán)境中過(guò)量的谷胱甘肽，而葡萄糖氧化酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫，協(xié)同放大碳點(diǎn)的類(lèi)過(guò)氧化物酶活性，從而加強(qiáng)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證明了 SEV 在眼后段遞送效率方面優(yōu)于傳統(tǒng)的細(xì)胞來(lái)源外泌體和細(xì)胞穿透肽修飾脂質(zhì)體。這種遞送效率的提高是由緊密連接（Tight Junction，TJ）的短暫開(kāi)放介導(dǎo)的。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種滴眼液制劑——FA-SEVs@CMG，通過(guò)用葉酸（FA）修飾精液來(lái)源的外泌體（SEV）并封裝CMG 納米酶系統(tǒng)而成。FA-SEVs@CMG 利用 SEV 優(yōu)異的穿透能力和葉酸的靶向作用，顯著增強(qiáng)了對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）細(xì)胞的藥物遞送效率。內(nèi)化后，CMG 系統(tǒng)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激，使自噬從細(xì)胞穩(wěn)態(tài)保護(hù)者轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞死亡的放大器，并激活外源性凋亡途徑，最終導(dǎo)致 RB 細(xì)胞自我毀滅。在 RB 模型小鼠的體內(nèi)研究表明，F(xiàn)A-SEVs@CMG 能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)保留視網(wǎng)膜功能，凸顯了 SEV 作為非侵入性的視力保護(hù)治療策略的潛力。此外，該制劑通過(guò)熒光成像實(shí)現(xiàn)腫瘤大小的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，為治療評(píng)估提供了有價(jià)值的新手段。

總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò)利用 SEV 的獨(dú)特性質(zhì)，不僅推動(dòng)了眼部藥物遞送領(lǐng)域的發(fā)展，也為其他眼后段疾病非侵入性的療法開(kāi)發(fā)提供了藍(lán)圖。

值得一提的是，該研究還得到了Nature的報(bào)道， 報(bào)道提到，張宇團(tuán)隊(duì)項(xiàng)在小鼠身上進(jìn)行的研究表明，利用豬的精液開(kāi)發(fā)出了眼藥水，能夠阻止視網(wǎng)膜腫瘤生長(zhǎng)并保護(hù)視力。該研究證明了外泌體能夠穿透視網(wǎng)膜，此外，該技術(shù)還可能用于改善藥物穿過(guò)其他生物屏障，例如血腦屏障（用于治療阿爾茨海默病等大腦疾病）或者黏膜屏障。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7275