腦機啟偵 | 小膠質細胞清除工具發揮“中樞—外周”雙重調控作用

小膠質細胞是大腦的免疫細胞，在維持穩態和調控神經功能中發揮關鍵作用，浙江大學腦機智能全重實驗室、腦科學與腦醫學學院高志華教授團隊在研究中意外發現常用抑制劑PLX5622在清除小膠質細胞的過程中能通過激活一種關鍵受體——組成型雄甾烷受體（CAR）直接激活另一條調控路徑，從而加速對外來物質（如麻醉劑、尼古丁）的代謝。

2月，腦機智能全重實驗室高志華教授團隊在Neuron期刊在線發表題為“More than microglial depletion: PLX5622 activates the hepatic constitutive androstane receptor to alter anesthesia and addiction”的研究論文。該研究首次揭示，廣泛用于清除小膠質細胞的CSF1R抑制劑PLX5622，除作用于中樞外，還可直接激活肝臟異生性物質感受器組成型雄甾烷受體CAR（Constitutive Androstane Receptor），顯著增強麻醉劑及成癮藥物的代謝，從而影響麻醉敏感性與成癮表型。這一發現提示，既往基于PLX5622揭示的小膠質細胞功能需重新審視。

小膠質細胞是腦中的主要免疫細胞，在維持穩態和調控神經功能中發揮關鍵作用，包括調節神經元活動、調控突觸可塑性以及影響神經系統和精神疾病。藥理性抑制CSF1R以清除小膠質細胞，是探索其功能并支持其在神經退行性疾病治療中進行替代療法的重要方法。其中PLX5622因特異性高、口服有效且可透過血腦屏障，被廣泛用于多種神經疾病和行為研究，并揭示小膠質細胞一系列出乎意料的功能。這些效應通常被解釋為由于特異性抑制CSF1R導致小膠質細胞耗竭所致，然而其潛在脫靶效應一直缺乏系統評估。

研究團隊基于課題組前期發現的PLX5622清除小膠質細胞可以加速小鼠從麻醉中快速蘇醒（Cao et al., Current Biology, 2023）的基礎上在進一步探究意外發現，使用PLX5622處理并不影響異氟烷/七氟烷等吸入式麻醉劑誘導的翻正反射喪失和恢復時間，卻顯著縮短注射類麻醉劑的麻醉時長（圖1）。

圖1 PLX5622處理不影響吸入式麻醉進程

為何同樣都是激活GABAA受體的麻醉劑（戊巴比妥鈉/異氟烷），PLX5622處理組小鼠會有截然不同的表現？因為注射類麻醉劑與吸入式麻醉劑的最大區別在于：注射類麻醉劑需要經肝臟代謝排出，而吸入式麻醉劑僅需呼吸排出而不需要經肝臟代謝。研究人員通過質譜檢測，發現PLX5622處理能夠顯著加速戊巴比妥鈉的代謝速率；而通過遺傳手段清除小膠質細胞并不產生類似效應，PLX5622處理會增強肝臟對于戊巴比妥鈉的藥物代謝，而與小膠質細胞清除無關。

肝臟中細胞色素 P450（CYP）酶在藥物代謝中起關鍵作用，研究人員對PLX5622處理后的肝臟進行轉錄組測序，發現異生性代謝三個階段（氧化、結合、轉運）涉及的酶均顯著上調(圖2)。外源性物質的代謝主要受兩種肝臟外源性物質感受器—CAR（NR1I3）和孕烷X受體（PXR，NR1I2）調控，Cyp2b10主要由CAR而非PXR誘導。研究人員通過分子對接和表面等離子共振等技術，證明PLX5622與CAR結合，激活外源性藥物代謝系統。CAR敲除幾乎可以完全消除PLX5622誘導的肝臟代謝激活，同時恢復PLX5622處理后的麻醉維持時間。

圖2 PLX5622激活CAR依賴的異生性代謝系統

肝臟酶的激活對外源性物質的代謝具有深遠影響。作為一種強效的CAR激動劑，PLX5622對外源性物質代謝可能具有廣泛的影響。早期多項研究使用PLX5622清除小膠質細胞后構建藥物成癮模型，觀察到小膠質細胞缺失大幅緩解成癮及戒斷表現。研究人員基于測序數據發現尼古丁、可卡因、酒精等代謝通路均被PLX5622處理激活。同時，PLX5622處理也加速了尼古丁的代謝和轉換，緩解戒斷焦慮行為；而在CSF1R 條件性敲除小鼠（Cx3Cr1CreER/+::CSF1Rfl/fl 小鼠）中未觀察到戒斷焦慮行為的緩解。

該研究首次發現常用的小膠質細胞藥理清除工具PLX5622具有“中樞—外周”雙重作用：除中樞抑制CSF1R，外周特異性激活肝臟CAR依賴的外源性代謝系統（圖3）。該發現對大量僅使用PLX5622剖析小膠質細胞功能的研究具有重要警示意義。

圖3 PLX5622在中樞和外周系統的雙重作用

DOI：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.12.044

來源 | 腦機智能全國重點實驗室

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