撰文 | 言笑

在探索認知衰老的邊界時，一個根本性問題始終困擾著科學界：為什么有些人年過八旬依然思維敏銳、記憶超群，而另一些人卻在同齡時逐漸陷入認知泥潭？除了經(jīng)典的 b -淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結這兩大病理標志物，我們的大腦是否還隱藏著其他尚未被發(fā)現(xiàn)的“青春密碼”或“韌性開關”？這一追問將學術界的目光引向了一個已持續(xù)數(shù)十年、至今懸而未決的爭議焦點—— 成人大腦海馬體是否真的能持續(xù)誕生新的神經(jīng)元【1-3】？

過去半個世紀，我們主要依賴嚙齒動物模型來研究海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，深知這一過程在模式分離、空間學習和記憶鞏固中扮演著不可或缺的角色，并且極易在阿爾茨海默病（AD）的病理侵襲下受損【4-5】。然而，人類研究的進展卻長期受限于雙重瓶頸： （1）技術層面： 單純依賴轉(zhuǎn)錄組測序難以精準區(qū)分“未成熟神經(jīng)元”與形態(tài)相似的抑制性神經(jīng)元，更無法追溯驅(qū)動神經(jīng)發(fā)生的上游表觀遺傳調(diào)控程序【6】；傳統(tǒng)的免疫組化標記物也因物種差異和樣本處理條件的波動，屢屢引發(fā)結果爭議【7】。 （2）樣本層面： 受限于腦組織資源的稀缺性，多數(shù)研究聚焦于AD的終末期病理改變，而對病理蛋白沉積已出現(xiàn)但認知功能尚未衰退的臨床前過渡階段，以及那些擁有超常記憶能力、似乎逃逸了衰老軌跡的極端人群——“超級老人”（SuperAgers）——卻知之甚少【8-9】。

正是這些技術鴻溝與樣本盲區(qū)，使得神經(jīng)發(fā)生研究長期停留在“存在與否”的定性爭論中【3,10-11】。而如今，隨著單細胞多組學技術的成熟，這場爭論的焦點正從最初的非此即彼，轉(zhuǎn)向一場更深層的范式躍遷：從“是否存在新神經(jīng)元”轉(zhuǎn)向“神經(jīng)發(fā)生如何被調(diào)控”，從“細胞數(shù)量的增減”轉(zhuǎn)向“基因調(diào)控網(wǎng)絡的動態(tài)重塑”【12】，試圖在衰老與認知的連續(xù)譜系中，尋找那把解碼大腦韌性的鑰匙。

近日，來自美國伊利諾伊大學芝加哥分校的Orly Lazarov團隊與Jalees Rehman團隊合作在Nature雜志上在線發(fā)表了一篇題為Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease的研究論文，通過對五類認知狀態(tài)人群（年輕成人、健康老年、臨床前AD、AD患者及超級老人）的355,997個海馬細胞核進行配對snRNA-seq和snATAC-seq多組學分析，首次系統(tǒng)繪制了人類海馬神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳與基因調(diào)控網(wǎng)絡圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，AD早期的神經(jīng)發(fā)生紊亂首先表現(xiàn)為染色質(zhì)開放性改變，而非基因表達變化，提示表觀遺傳失調(diào)是認知衰退的早期驅(qū)動因素；超級老人則展現(xiàn)出獨特的神經(jīng)發(fā)生調(diào)控特征，既保留了部分年輕態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子活性，又擁有自身特有的調(diào)控模塊；成功衰老與病理衰老的分水嶺在于CA1神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細胞間興奮性突觸通訊的完整性。該研究為理解人類海馬神經(jīng)發(fā)生的分子邏輯、認知韌性的表觀遺傳基礎以及AD早期干預靶點提供了系統(tǒng)性框架。

該研究基于對五類人群死后腦組織的多組學分析，旨在系統(tǒng)解析人類海馬神經(jīng)發(fā)生的分子調(diào)控機制及其與認知功能的關系。研究樣本涵蓋：20-40歲認知完整的年輕成人（YA）、認知正常的老年人（HA）、可能進展為阿爾茨海默病（AD）的臨床前病理改變者（PCI）、AD患者，以及80歲以上記憶力超常的“超級老人”（SA）。通過對355,997個海馬細胞核進行配對單核RNA測序（snRNA-seq）和單核ATAC測序（snATAC-seq），該研究擬解決以下核心科學問題：（1）成人大腦海馬體是否存在完整的神經(jīng)發(fā)生過程？（2）驅(qū)動神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控機制是什么？（3）在正常衰老、臨床前AD、AD及認知超常等不同狀態(tài)下，神經(jīng)發(fā)生如何動態(tài)變化？（4）“超級老人”的認知韌性是否具有獨特的分子基礎？

研究團隊采用了一種“雙重驗證”策略來克服成人大腦海馬體中神經(jīng)干細胞（neural stem cells, NSCs）難以精準識別的難題。他們首先聯(lián)合scANVI機器學習標簽轉(zhuǎn)移與RNA速率分析，在傳統(tǒng)被統(tǒng)一標注為“星形膠質(zhì)細胞”的群體中進行深度亞群解析，成功識別出一個具有最低“潛在時間”（即最原始分化狀態(tài)）的稀有亞群。進一步的snATAC-seq分析證實，該亞群的染色質(zhì)開放區(qū)域富集了與多向分化潛能相關的基序，且高表達干性相關轉(zhuǎn)錄因子（如STAT3、NFIB），從而將其精準界定為真正的神經(jīng)干細胞。基于此，研究驗證了從NSCs向成神經(jīng)細胞、未成熟顆粒神經(jīng)元直至成熟顆粒神經(jīng)元的完整分化流向。這一發(fā)現(xiàn)提供了重要方法學啟示：單純依賴標記基因聚類容易遺漏關鍵的稀有細胞狀態(tài)，而整合分化軌跡推斷（RNA velocity）與染色質(zhì)狀態(tài)（snATAC-seq）是精準錨定干/祖細胞群體的有效策略。

為解析成年人類海馬神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡，研究團隊對85,977個年輕成人（20-40歲）海馬細胞核進行了深度測序，系統(tǒng)鑒定了神經(jīng)發(fā)生各階段——神經(jīng)干細胞、成神經(jīng)細胞和未成熟神經(jīng)元——的差異表達基因（DEGs）與差異開放染色質(zhì)區(qū)域（DARs）。結果顯示，NSCs高表達干性維持基因，其染色質(zhì)開放區(qū)域富集STAT家族（STAT3/4/5）、PLAGL1及NFIB等基序，并由RORA、RORB、SMAD1、ZNF98、SOX6等主導；進入成神經(jīng)細胞階段后，神經(jīng)元分化程序啟動，NEUROD1、EGR1/3、E2F1等成為核心驅(qū)動；至未成熟神經(jīng)元階段，則富集突觸功能與可塑性相關通路，以RFX2、FOS-JUN、ZNF589、TFDP1、ONECUT2等為特征，并伴隨SOX2與MXI1抑制子的活性。這一連續(xù)圖譜清晰揭示了神經(jīng)發(fā)生過程中從干細胞維持（STAT主導）向神經(jīng)元分化（RFX、FOS-JUN主導）的轉(zhuǎn)錄因子活性轉(zhuǎn)換，為理解人類海馬神經(jīng)發(fā)生的分子邏輯提供了系統(tǒng)框架。

為探究衰老與AD對神經(jīng)發(fā)生的影響及其最早分子事件，研究團隊比較了健康老年、臨床前病理改變和AD患者三組海馬樣本。結果顯示，AD組成神經(jīng)細胞與未成熟神經(jīng)元數(shù)量顯著減少，而NSCs數(shù)量反見增加，可能與NFIA抑制子下調(diào)有關。然而， 衰老及診斷驅(qū)動的神經(jīng)發(fā)生改變主要表現(xiàn)為染色質(zhì)開放性變化（DARs），而非基因表達變化（DEGs） 。AD組所有神經(jīng)發(fā)生相關細胞中，基因與開放染色質(zhì)區(qū)域呈現(xiàn)與其他組完全相反的方向性；上調(diào)的DARs富集鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子家族，下調(diào)的DARs則富集發(fā)育與分化關鍵的RFX家族。值得注意的是，在臨床前階段已出現(xiàn)DARs下調(diào)，這些區(qū)域關聯(lián)的靶基因富集于突觸可塑性和神經(jīng)元發(fā)育通路，提示表觀遺傳改變遠早于臨床癥狀的出現(xiàn)。

研究團隊運用SCENIC+對五組人群的神經(jīng)發(fā)生相關細胞進行了增強子驅(qū)動的調(diào)控網(wǎng)絡分析，揭示了不同認知狀態(tài)下基因調(diào)控網(wǎng)絡的系統(tǒng)性重編程規(guī)律。基于eRegulon的UMAP顯示NSCs形成獨立簇，從調(diào)控層面確認了其分子身份的獨特性。比較HA與PCI/AD組發(fā)現(xiàn)，HA中驅(qū)動神經(jīng)發(fā)生的6個頂級eRegulons有5個在PCI/AD組顯著下調(diào)；而PCI/AD組上調(diào)的eRegulons中，有5個恰好是YA組NSCs的頂級eRegulons，提示病理狀態(tài)下可能啟動了異常的“年輕態(tài)”代償程序。進一步追蹤NSCs的調(diào)控轉(zhuǎn)換顯示，從PCI到AD呈現(xiàn)激活子與抑制子的動態(tài)更替：PCI組上調(diào)ZNF565、ONECUT2等激活子及SOX6、PAX6等抑制子，至AD組則替換為RXRG、RARG、NFIC、KLFS等激活子。最終，三組呈現(xiàn)特征性調(diào)控特征：SA組擁有獨特激活子（TFDP1、ONECUT2、GLIS1）和抑制子（SOX2、MXI1、FOXO3）；AD組富集ZNF98、ZNF423、ZIC1、RORB等獨特激活子；衰老驅(qū)動的共性變化則體現(xiàn)為ZNF580、SOX15、IRF3、E2F4、CHURC1的激活。

隨后，研究團隊深入分析了SA組eRegulons，并與各組系統(tǒng)比較，區(qū)分了衰老效應與SA特異性改變，揭示了超級老人兼具“年輕態(tài)保留”與“獨有調(diào)控模塊”的雙重特征：（1）SA與YA共享顯著調(diào)控特征：NSCs中均高表達ZNF98、SOX6、RORB等激活子及SOX2、MXI1抑制子；未成熟神經(jīng)元中共享ZNF589、TFDP1、ONECUT2等激活子及SOX2、MXI1抑制子。（2）SA擁有獨特調(diào)控特征：未成熟神經(jīng)元特異性出現(xiàn)PROX1激活子；NSCs中存在ZNF423、ZIC1、NFE2L2等激活子及一系列YA不存在的抑制子。尤為顯著的是成神經(jīng)細胞的調(diào)控差異：YA中由NEUROD1、EGR1等驅(qū)動的強分化程序在SA中完全缺失，僅保留SOX2和NFE2L2激活子，代之以抑制子網(wǎng)絡運作。與HA的對比顯示，SA的獨特eRegulons（如ZBTB21、NFE2L2、FOS、EGR4等）獨立于衰老效應，提示認知韌性建立在自身特有的分子調(diào)控基礎之上。

最后，研究團隊創(chuàng)新性地鑒定了“海馬認知完整性維持信號”（hippocampal cognitive integrity, HIPPI）——即在SA組高表達、HA組維持、PCI組下調(diào)的基因與開放染色質(zhì)區(qū)域。HIPPI分布呈現(xiàn)顯著的細胞類型特異性：1,001個DEGs主要富集于CA1神經(jīng)元（如GABRB1、NRGN、KCNF等突觸功能基因），而579個DARs則主要出現(xiàn)在星形膠質(zhì)細胞（富集FOS-JUN等bZIP家族）。通路分析顯示，CA神經(jīng)元中HIPPI基因富集于神經(jīng)傳遞、突觸可塑性、能量代謝等關鍵通路。CellChat細胞通訊分析揭示了決定性差異：在SA和HA組中，神經(jīng)發(fā)生細胞、星形膠質(zhì)細胞與CA1神經(jīng)元間的突觸粘附復合物（NRXN1-NLGN）、鈣粘蛋白樣蛋白（CLSTN）、NCAM1、接觸蛋白、APP-SORL1及谷氨酸能受體通路顯著增強；而PCI和AD組中這些通路均顯著下調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明，興奮性突觸完整性的維持是健康認知衰老的標志，星形膠質(zhì)細胞通過染色質(zhì)重塑影響其對CA1神經(jīng)元的支持功能，成為成功衰老與病理衰老的分水嶺。

綜上所述，該研究通過對五類認知狀態(tài)人群355,997個海馬細胞核的配對多組學分析，實現(xiàn)了以下突破：首次建立人類海馬神經(jīng)發(fā)生的多組學調(diào)控圖譜；揭示表觀遺傳改變是認知衰退的早期驅(qū)動事件；解析超級老人兼具“年輕態(tài)保留”與“獨有調(diào)控模塊”的韌性特征；系統(tǒng)描繪從健康老年到AD的基因調(diào)控網(wǎng)絡重編程規(guī)律；發(fā)現(xiàn)CA1-星形膠質(zhì)細胞通訊軸作為成功衰老與病理衰老的分水嶺。研究也存在一些局限性：樣本量有限導致統(tǒng)計效力受限；DARs與DEGs數(shù)量解耦的機制尚需澄清；發(fā)現(xiàn)的分子關聯(lián)需進一步功能驗證；NSCs簇內(nèi)異質(zhì)性有待更高分辨率解析。盡管如此，本研究將人類海馬神經(jīng)發(fā)生研究從“細胞計數(shù)”推進至“調(diào)控語法”的范式躍遷，為AD早期干預提供了表觀遺傳層面的新靶點，也為解析認知韌性的分子基礎開辟了新路徑。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10169-4

制版人： 十一

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