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ATTRv-PN這一周圍神經(jīng)病易誤診，早診早治對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

周圍神經(jīng)病是一組常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其種類繁多，臨床上主要根據(jù)感覺、運動或自主神經(jīng)纖維的損害的癥狀組合進(jìn)行分類[1]。其中，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（ATTRv-PN）是由編碼轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的TTR基因致病變異導(dǎo)致的一種罕見的常染色體顯性遺傳性、以周圍神經(jīng)損害為主的多系統(tǒng)疾病[2]。由于疾病認(rèn)知度低、臨床表型復(fù)雜，常被誤診漏診，患者既往面臨“確診難、治療選擇有限”的困境。

近年來，針對ATTRv-PN的藥物研究取得突破性進(jìn)展，有效延緩了疾病的進(jìn)展，提高了患者的生活質(zhì)量 [2]。因此，早期診斷、早期治療對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要[2]。基于此，誠邀復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院林潔教授，圍繞ATTRv-PN的相關(guān)問題展開深入分享。本文提煉訪談精華，以期為臨床醫(yī)生提供實用參考。

Q1：在神經(jīng)內(nèi)科臨床中，周圍神經(jīng)病非常常見。能否請您從整體上介紹一下，常見周圍神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)及其主要病因譜？

周圍神經(jīng)病是一大類常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)主要有感覺、運動和自主神經(jīng)受累。感覺神經(jīng)受累時，患者常出現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端麻木、針刺樣或燒灼樣疼痛等各感覺癥狀；運動神經(jīng)受累則表現(xiàn)為肢體無力或步態(tài)異常；自主神經(jīng)受累的癥狀易被忽視，典型的有直立性低血壓引發(fā)的躺臥至坐位站起時頭暈，其他還有如便秘、腹瀉交替的胃腸功能紊亂等[1]。

從病因譜來看，周圍神經(jīng)病的病因繁雜，包括代謝性、免疫介導(dǎo)性、遺傳性、感染性、中毒或營養(yǎng)缺乏性等，因此周圍神經(jīng)病的診斷至今仍是比較有挑戰(zhàn)性的話題。

Q2：在這些周圍神經(jīng)病中，ATTRv-PN作為一種遺傳性疾病，在臨床上通常呈現(xiàn)出怎樣的表現(xiàn)？其疾病進(jìn)展和自然病程又有哪些特點？

ATTRv-PN是一種由TTR基因致病變異引起的常染色體顯性遺傳病[2]，這意味著家族中若有一人檢測出TTR基因陽性，其子女有50%的概率攜帶該致病基因[2]。如果患者的兄弟姐妹中有類似癥狀，也建議基因明確。

TTR主要由肝臟合成，在正常情況下以穩(wěn)定的四聚體形式存在；當(dāng)發(fā)生致病變異后，四聚體穩(wěn)定性下降，更容易解離為單體，繼而發(fā)生錯誤折疊并形成淀粉樣纖維，沉積于周圍神經(jīng)、心臟及其他組織中，導(dǎo)致進(jìn)行性器官功能損害[2]，這也是疾病發(fā)生的核心機(jī)制。

從臨床表現(xiàn)來看，ATTRv-PN的核心特征是進(jìn)行性長度依賴性軸索性損害，患者癥狀多從四肢遠(yuǎn)端，尤其是下肢遠(yuǎn)端開始出現(xiàn)，早期以麻、痛等感覺異常為主，隨病情發(fā)展逐漸出現(xiàn)行走無力、平地易摔跤等運動障礙[2]。和其他周圍神經(jīng)病相比，ATTRv-PN的特點是自主神經(jīng)受累出現(xiàn)早、癥狀重，除了直立性低血壓，還會有頑固性腹瀉或腹瀉便秘交替、短期內(nèi)體重明顯下降等表現(xiàn)，這些細(xì)節(jié)癥狀也是臨床識別疾病的重要線索[2]。

此外，ATTRv-PN起病年齡較早，且跨度較大。我國患者的起病年齡為17~68歲，平均42歲，但臨床診斷延誤問題尤為突出。在以往缺乏有效治療的情況下，患者從確診到去世的平均生存期約10年[2]，如今隨著各類治療手段的出現(xiàn)，患者生存期已相應(yīng)延長，且早診斷、早治療能讓患者獲得更大獲益，這也是臨床強(qiáng)調(diào)對該疾病盡早識別的重要原因。

Q3：從整體診療現(xiàn)狀來看，ATTRv-PN在我國的發(fā)病情況如何？診斷滯后對患者治療和預(yù)后會帶來哪些影響？

基于基因數(shù)據(jù)庫的研究分析顯示，我國人群中ATTRv-PN的理論患病率約為20/100000[3]，實際潛在患者數(shù)量遠(yuǎn)高于臨床確診數(shù)，這意味著大量ATTRv-PN患者尚未被發(fā)現(xiàn)，臨床診斷延遲的問題十分突出。

診斷延遲的主要原因是ATTRv-PN早期癥狀缺乏特異性，患者常被誤診為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）、糖尿病性周圍神經(jīng)病或其他慢性特發(fā)性軸索性神經(jīng)病等[2]，從而錯過最佳治療窗口。

需要重視的是，ATTRv-PN是神經(jīng)損害不可逆的疾病，目前臨床針對淀粉樣物質(zhì)沉積的清除手段十分有限，神經(jīng)組織受損后難以恢復(fù)。診斷延遲往往導(dǎo)致患者確診時已出現(xiàn)明顯的功能缺損，不僅會增加治療難度，還會顯著影響患者的長期預(yù)后，降低其生活質(zhì)量。

Q4：在臨床實踐中，應(yīng)如何診斷ATTRv-PN？目前治療方面有哪些較為明確的進(jìn)展？

ATTRv-PN的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查和病因?qū)W證據(jù)進(jìn)行綜合判斷。門診中要關(guān)注患者是否出現(xiàn)感覺、運動、自主神經(jīng)全受累的模式，尤其是早期小纖維受累的表現(xiàn)；神經(jīng)電生理檢查是重要的輔助手段，常提示以軸索損害為主；確診主要依賴受累組織活檢證實轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白來源的淀粉樣物質(zhì)沉積（偏光顯微鏡檢查可見剛果紅染色陽性），或通過基因檢測發(fā)現(xiàn)TTR基因的致病變異[2]。

在治療方面，近年來ATTRv-PN的治療策略迎來了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。治療手段已從經(jīng)典的肝臟移植方案，邁入可從DNA層面、RNA層面、蛋白穩(wěn)定性層面、抗體清除層面等多維度進(jìn)行干預(yù)的疾病修飾治療新階段。目前我國臨床可應(yīng)用的藥物治療方案主要分為兩類：一類為TTR蛋白穩(wěn)定劑，通過穩(wěn)定TTR四聚體結(jié)構(gòu)，抑制其解離沉積，減少淀粉樣物質(zhì)形成，其中，氯苯唑酸可以延緩攜帶Val30Met致病變異患者早期階段的周圍神經(jīng)病惡化，非Val30Met致病變異患者的周圍神經(jīng)病也可能從其中獲益[2]；另一類為基因沉默藥物[2]，其中，依普隆特生鈉作為靶向TTR反義寡核苷酸的基因沉默藥物，可有效改善ATTRv-PN患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量[4]，現(xiàn)已在國內(nèi)獲批用于成人ATTRv-PN患者的治療。這為延緩疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后提供了新的重要選擇。

小結(jié)

周圍神經(jīng)病病因繁雜，其中ATTRv-PN作為一種常染色體顯性遺傳性、以周圍神經(jīng)損害為主的多系統(tǒng)疾病，因疾病認(rèn)知不足、早期癥狀缺乏特異性，臨床上極易誤診漏診。然而診斷延遲往往會造成不可逆神經(jīng)損傷，嚴(yán)重影響預(yù)后。因此，早診早治是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

在診斷方面， 臨床醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識ATTRv-PN多系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)及家族遺傳特征，在成人周圍神經(jīng)病的鑒別診斷中，保持對其的警惕[2]。同時結(jié)合癥狀、神經(jīng)電生理、組織活檢及基因檢測綜合診斷。在治療方面，疾病修飾治療已成為ATTRv-PN管理的重要策略。其中，基因沉默藥物的臨床應(yīng)用，為疾病早期干預(yù)、有效延緩進(jìn)展提供了重要新選擇，有望為患者帶來切實的臨床獲益。

專家簡介

林潔 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

• 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士
  

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會神經(jīng)科學(xué)專業(yè)委員會青年委員會委員
  

• 發(fā)表論文三十余篇，參與編寫《實用神經(jīng)病學(xué)》，《可治性罕見病》，《產(chǎn)前遺傳病診斷》等。目前主要研究方向周圍神經(jīng)病，線粒體病。

本文受訪專家：林潔教授

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審批編碼：CN-180711 過期日期：2026-09-30

參考文獻(xiàn)：

[1]袁云,李圳鈺. 周圍神經(jīng)病的診斷策略[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2024,57(04)：387-392.

[2]北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會. 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病的診治共識[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2021, 54(8): 772-778.

[3]Yongsheng Z, Chong S, Bingyou L, et al. Prevalence estimation of ATTRv in China based on genetic databases[J]. Frontiers in genetics, 2023,14:1126836.

[4]Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379(1):22-31.

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