基因組不穩(wěn)定性是惡性腫瘤的標志性事件之一，其重要表現(xiàn)形式 “ 基因融合突變（ gene fusion ） ” 不僅是驅(qū)動多種實體瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵遺傳事件，也是導致治療耐藥的重要因素。在肺癌精準治療領(lǐng)域，以受體酪氨酸激酶（ RTK ）為核心的融合基因突變已被視為 “ 鉆石靶點 ” ，吸引了大量的藥物開發(fā)投入。長期以來，領(lǐng)域內(nèi)深受 “ 激酶中心論 ” 這一傳統(tǒng)范式的影響，認為 RTK 融合蛋白的致癌驅(qū)動力主要源于激酶結(jié)構(gòu)域的持續(xù)激活，而其融合伴侶（ fusion partner ）只起到穩(wěn)定或促進激酶結(jié)構(gòu)域二聚化的被動輔助作用，所以臨床治療方案高度依賴于酪氨酸激酶抑制劑（如 EGFR-TKI ）的單藥干預(yù)。然而，相當一部分 RTK 融合突變腫瘤對激酶抑制劑響應(yīng)有限，甚至表現(xiàn)出原發(fā)耐藥，提示除 了 經(jīng)典的激酶依賴路徑外，融合伴侶本身亦可通過非激酶依賴的方式獨立驅(qū)動腫瘤發(fā)生和原發(fā)耐藥。

近日 ，中山大學腫瘤防治中心張力、方文峰、李婧團隊在Cancer Discovery發(fā)表題為The oncogenic EGFR-SHC1 fusion confers insensitivity to EGFR-TKI via dual activation of N-EGFR kinase domain and C-SHC1 phosphorylation sites in lung cancer的研究論文。該研究通過深入挖掘真實世界中的EGFR-SHC1融合病例，揭示了RTK融合基因全新的“雙激活”致癌模式：即通過N端激酶活性與C端融合伴侶蛋白磷酸化位點的協(xié)同作用誘導細胞轉(zhuǎn)化。這一發(fā)現(xiàn)有力挑戰(zhàn)了長期以來統(tǒng)治該領(lǐng)域的“激酶中心論”，指出融合伴侶并非只是被動的配角，而是能主動驅(qū)動致癌信號重編程的獨立核心。基于此理論模型，團隊提出的“雙靶點攔截”聯(lián)合治療策略，為破解RTK融合的耐藥提供了全新的理論框架與臨床解決方案。

研究團隊在肺腺癌患者中鑒定到了由 7 號染色體 EGFR 與 1 號染色體 SHC1 易位（ translocation ）形成的融合基因， 該融合基因 保留了 EGFR 的激酶域和 SHC1 的接頭功能域 。 該 患者對 EGFR- TKI 單藥治療反應(yīng)極差，疾病 迅速 進展 。 實驗 進一步 證實， 即 使利用 K745M 突變 使 N 端的 EGFR 激酶 完全 失活 ， EGFR-SHC1 仍能維持致癌表型， 提示 該 融合 突變 存在 激酶非依賴性的旁路激活機制。 深入 研究發(fā)現(xiàn) ， 融合伴侶 SHC1 并非被動存在 ： 即便在 EGFR 激酶活性被 TKI 有效阻斷的情況下， SRC 激酶仍 作為“幕后推手”，通過磷酸化 C 端的 SHC1 建立信號旁路，維持腫瘤細胞生存。 因此 ， EGFR-SHC1 呈現(xiàn)出獨特的“雙激活”模式： 不僅通過 N 端 EGFR 激酶域觸發(fā)信號，還通過 C 端 SHC1 的磷酸化位點直接驅(qū)動下游 ERK/AKT 路徑 。這一 機制 解釋了該亞型對單藥 EGFR - TKI 產(chǎn)生耐藥的分子本質(zhì)。

基于此發(fā)現(xiàn) ，團隊提出了“ EGFR-TKI （阿法替尼）聯(lián)合 SRC 抑制劑（達沙替尼）”的雙靶點攔截策略。體外及臨床治療結(jié)果均顯示出強效的協(xié)同抑制作用 。 在一 例 對 TKI 單藥原發(fā)耐藥的患者中，該聯(lián)合方案成功誘導了顯著的腫瘤退縮。這 項 “從實驗室到病床”的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究 ， 為這類難治 性 融合亞型提供了切實可行的臨床決策依據(jù)。

這項 研究從根本上拓展了 RTK 基因融合突變的致癌模型，有力證明 了 融合伴侶并非簡單的“掛件”，而是能夠建立平行的、激酶不依賴型信號軸的核心驅(qū)動力。 該 發(fā)現(xiàn)揭示了“激酶 - 融合伴侶”協(xié)同致癌的新原理，為理解 RTK 融合 突變的功能 提供了全新的理論框架。 在臨床 解讀基因檢測報告時，必須突破“激酶中心 論 ”的傳統(tǒng)認知，系統(tǒng)性評估融合伴侶的功能屬性， 從而 制定出更為精準的臨床治療方案。

耐藥機制模式圖。 （左） EGFR-SHC1 融合 突變 通過 N 端 EGFR 激酶結(jié)構(gòu)域與 C 端 SHC1 磷酸化位點的雙重激活 導致腫瘤生長 。 （右上）單獨抑制 N 端 EGFR 激酶結(jié)構(gòu)域 或者單獨抑制 C 端 SHC1 磷酸化位點 都無法完全抑制腫瘤生長。（右下） “ EGFR-TKI （阿法替尼）聯(lián)合 SRC 抑制劑（達沙替尼）”的雙靶點攔截策略可以有效抑制腫瘤生長。

中山大學腫瘤防治中心的張力教授、方文峰教授和李婧副研究員為該論文的共同通訊作者，鄭嘉鈮博士、趙珅副主任醫(yī)師、占建華博士、莊偉濤博士、陳茂劍博士和蔣瑋副主任醫(yī)師為共同第一作者。

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-1936/775648/The-oncogenic-EGFR-SHC1-fusion-confers?guestAccessKey=

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