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臨床應(yīng)用驅(qū)動的創(chuàng)新邏輯

創(chuàng)新無處不在，藥物形式、靶點都很卷，但依舊很多臨床未被滿足需求存在。

今天胖貓聊聊高濃度抗體如何改變臨床給藥和抗體藥商業(yè)模式的，看對各位讀者老爺是否有啟發(fā)。

抗體藥已成為臨床治療多種癥疾病的基石。但由于分子量大、穩(wěn)定性敏感且口服生物利用度極低，所以常用靜脈注射給藥。

那問題就來了，靜脈注射患者要定期前往醫(yī)院或?qū)ｉT輸液中心，由專業(yè)護(hù)士回輸，費(fèi)時費(fèi)力！

尤其是長期用藥患者，依從性非常是問題。

為克服這一局限，研究人員把眼光投向了方便的皮下給藥。

皮下給藥無需靜脈，可在非臨床環(huán)境（如居家）進(jìn)行，給藥時間短操作方便。

然而，皮下組織對注射體積有嚴(yán)格限制（單次不超過2mL），這意味著要給予有效劑量的抗體，濃度必須大幅提高！

再這一背景下，高濃度抗體制劑成了生物制藥創(chuàng)新的焦點。

高濃度抗體定義為濃度達(dá)到或超100 mg/mL的注射劑，有些甚至達(dá)到200 mg/mL或更高。將所需治療劑量濃縮在皮下注射的小體積中，實現(xiàn)從靜脈到皮下的根本性轉(zhuǎn)變。

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創(chuàng)新就會伴隨挑戰(zhàn)

皮下給藥徹底改變了患者用藥體驗， 經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)后，患者可居家自行給藥，無需前往醫(yī)院，顯著改善生活質(zhì)量與依從性。

盡管前景光明，但開發(fā)并非一蹴而就，需克服一系列復(fù)雜的理化和生物學(xué)挑戰(zhàn)。

1）粘度問題

蛋白溶液粘度與濃度間存在復(fù)雜非線性關(guān)系，尤其在高濃度區(qū)，粘度往往呈指數(shù)增長。

高濃度時蛋白分子間距離小，各種非共價力的相互作用（如靜電相互作用、疏水相互作用、范德華力、氫鍵等）變得更加頻繁和顯著。

這可能導(dǎo)致蛋白分子形成臨時的、松散的或弱結(jié)合的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而增加流動阻力，表現(xiàn)為宏觀的高粘度。抗體特定特征，如電荷分布、疏水區(qū)暴露程度、柔韌性等，也會影響高濃度下相互作用模式，從而影響粘度。

高粘度對mAbs的開發(fā)和應(yīng)用構(gòu)成多重障礙。生產(chǎn)過程中，高粘度流體給過濾、灌裝、混合等操作帶來顯著困難，降低生產(chǎn)效率，增加生產(chǎn)成本。

臨床上最直接的影響是皮下注射時阻力增加。高粘度藥物難以通過細(xì)小針頭注入，導(dǎo)致注射時間延長、痛感劇烈，甚至因注射器堵塞而無法成功給藥，嚴(yán)重影響患者舒適度和依從性。

2）蛋白不穩(wěn)定

高濃度環(huán)境下， 聚集與免疫原性的挑戰(zhàn)被進(jìn)一步放大。

高濃度時蛋白分子間頻繁碰撞和近距離接觸，極大地增加了它們形成聚集體的機(jī)會。

外部應(yīng)力（如剪切力、凍融循環(huán)、pH變化、金屬離子污染、光照）可能誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆的聚集。

聚集體從亞可見顆粒到肉眼可見的沉淀，最終導(dǎo)致生物活性喪失或顯著下降，從而影響藥物療效。

聚集體是高免疫原性的，可能被免疫系統(tǒng)識別，誘導(dǎo)患者產(chǎn)生抗藥抗體，導(dǎo)致藥物清除加速、療效喪失、產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)甚至危及生命。

3）配方與工藝的復(fù)雜性

如何在有限體積內(nèi)，同時確保藥物所需高濃度、可接受的低粘度、卓越的理化穩(wěn)定性、足夠長儲存期，并表現(xiàn)出預(yù)期藥代動力學(xué)和生物活性，且不引發(fā)免疫原性。

這需要在分子層面進(jìn)行深入理解，并在配方和工藝的每一步進(jìn)行精細(xì)權(quán)衡與優(yōu)化。

任何單一因素的改善都可能以犧牲另一個因素為代價，因此，開發(fā)過程需要高度的跨學(xué)科協(xié)作和創(chuàng)新思維。

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沒有金剛鉆，別攬瓷器活兒

有挑戰(zhàn)，就有對策！

首先是配方設(shè)計，合理選擇和優(yōu)化賦形劑種類和濃度，可以精細(xì)調(diào)控蛋白分子間相互作用，改善藥物的物理化學(xué)性質(zhì)。

對FDA批準(zhǔn)的商業(yè)高濃度抗體產(chǎn)品的系統(tǒng)性回顧，可以看出當(dāng)前配方策略的趨勢和應(yīng)用如下：

除賦形劑，對蛋白分子本身結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造（如點突變、糖基化位點改造等）也可以優(yōu)化高濃度下行為。

另外，從制造到最終灌裝和包裝，每個環(huán)節(jié)都可能對質(zhì)量產(chǎn)生影響。也需要對整個工藝鏈進(jìn)行精細(xì)化控制和優(yōu)化。

上游細(xì)胞培養(yǎng)可以優(yōu)化細(xì)胞株，選擇可以表達(dá)更高穩(wěn)定性、更低聚集傾向的抗體分子。

下游純化工藝（如超濾/透析過濾, UF/DF）必須高效去除雜質(zhì)和聚集體，同時最大程度地減少對蛋白質(zhì)的剪切應(yīng)力，避免在濃縮過程中誘導(dǎo)新的聚集。

高濃度抗體的灌裝需高精度設(shè)備處理高粘度液體。對需長期儲存的mAbs，凍干是一種常見的穩(wěn)定化方法。

然而，凍干和復(fù)溶過程也可能誘導(dǎo)蛋白質(zhì)變性和聚集，因此需要對凍干處方（如凍干保護(hù)劑的選擇）和工藝參數(shù)（如預(yù)凍溫度、初級干燥時間、次級干燥溫度）進(jìn)行嚴(yán)格優(yōu)化。

包裝材料與藥物制劑的相容性也需要考量。如，玻璃瓶、預(yù)填充注射器或卡式瓶的表面處理、密封材料的選擇都可能影響蛋白吸附和顆粒產(chǎn)生。

為確保產(chǎn)品質(zhì)量與安全，在配方和工藝開發(fā)過程中，一系列先進(jìn)的分析表征技術(shù)是不可或缺的。全面監(jiān)測蛋白理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、聚集狀態(tài)和粘度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

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模式創(chuàng)新帶來的機(jī)遇

高濃度抗體的開發(fā)和應(yīng)用，是醫(yī)藥創(chuàng)新的重要驅(qū)動之一，F(xiàn)DA已上市產(chǎn)品案例看，抗體濃度≥100 mg/mL是普遍現(xiàn)象，且已經(jīng)有一些產(chǎn)品達(dá)到了甚至超過了200 mg/mL。

典型已上市高濃度抗體藥物包括：艾伯維的修美樂；安進(jìn)的依那西普；強(qiáng)生的司庫奇尤單抗；羅氏的曲妥珠單抗等等。適應(yīng)癥類型分布如下：

這些成功案例表明將原本只能輸注給藥的抗體成功轉(zhuǎn)化為皮下高濃度制劑是非常可行的，大大減輕了患者的治療負(fù)擔(dān)。

不過這一成功轉(zhuǎn)化涉及到特殊的配方技術(shù)以及專門的皮下給藥裝置，沒有相關(guān)技術(shù)的積累，是搞不定的！

所以誰能開發(fā)出更高效的降低粘度和增強(qiáng)穩(wěn)定性的策略，以實現(xiàn)更高濃度的突破，誰的技術(shù)平臺會更值錢！

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