撰文 | Enigma

自身免疫與抗腫瘤免疫，看似天平的兩端，實(shí)則同根同源。當(dāng)免疫系統(tǒng)在攻擊腫瘤的同時(shí)，也可能“誤傷”正常組織，造成自身免疫性疾病。這種現(xiàn)象在神經(jīng) 系統(tǒng) 副腫瘤綜合征中尤為突出，其中抗NMDA受體腦炎（ANRE）是一個(gè)經(jīng)典范例。患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生攻擊大腦NMDA受體的自身抗體，引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，但其根源卻往往指向體內(nèi)的腫瘤。那么，腫瘤與自身免疫之間究竟存在著怎樣的聯(lián)系？自身抗體又是如何從無(wú)害的“胚系”版本，演變?yōu)橹虏〉摹皻⑹帧保?/p>

今日 ，美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室Tobias Janowitz與Hiro Furukawa團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表了文章 Ectopic NMDAR expression in cancer unmasks germline-encoded autoimmunity ，揭示了三陰性乳腺癌中異位表達(dá)的NMDAR如何驅(qū)動(dòng)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，并完整描繪了從“抗癌”到“致自身免疫病”的免疫演化路徑。

自身抗體源于胚系免疫球蛋白

研究團(tuán)隊(duì)在三陰性乳腺癌小鼠模型中誘導(dǎo)腫瘤異位表達(dá)NMDAR（GluN1-GluN2B），發(fā)現(xiàn)其可招募B細(xì)胞并驅(qū)動(dòng)親和力成熟和類型轉(zhuǎn)換。通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序和B細(xì)胞受體譜系重建，他們發(fā)現(xiàn)這些成熟的高親和力致病抗體，其胚系前體竟是具有低親和力NMDAR結(jié)合能力的“天然自身抗體”。這一發(fā)現(xiàn)首次將胚系編碼的抗體與自身免疫性疾病直接聯(lián)系起來(lái)。

抗體功能多樣性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

利用冷凍電鏡技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)解析了多種腫瘤來(lái)源的成熟抗體及其胚系前體與NMDAR復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。這些抗體結(jié)合在NMDAR氨基末端結(jié)構(gòu)域的不同表位上，有的甚至結(jié)合在GluN1和GluN2B亞基的界面，顯示出多樣化的結(jié)合模式。更重要的是，不同的結(jié)合方式導(dǎo)致了截然相反的功能：有的抗體（如SK3D）能穩(wěn)定NMDAR的“預(yù)激活”構(gòu)象，增強(qiáng)通道電流；而有的抗體（如SK5G）則傾向于穩(wěn)定“非活性”構(gòu)象，抑制通道電流。

從抗癌到致病的一體兩面

在功能上，增強(qiáng)NMDAR功能的抗體（如SK3D）能直接誘導(dǎo)NMDAR陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的興奮性毒性死亡，并激活免疫反應(yīng)，在體內(nèi)顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至達(dá)到病理學(xué)完全緩解。然而，將這種增強(qiáng)型抗體直接注入小鼠腦室，卻能精確模擬出ANRE的兩大核心癥狀：自主神經(jīng)功能紊亂（如體溫升高）和癲癇發(fā)作閾值降低。相反，抑制型抗體（如SK5G）則無(wú)此效應(yīng)。

臨床關(guān)聯(lián)：腫瘤NMDAR表達(dá)與抗體產(chǎn)生

在53例三陰性乳腺癌患者中，約15%的患者血漿中存在可檢測(cè)的抗NMDAR抗體，且這些患者預(yù)后更好，無(wú)疾病進(jìn)展。免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)，在抗體陽(yáng)性的患者腫瘤中，確實(shí)存在NMDAR陽(yáng)性表達(dá)的癌細(xì)胞。

總之，這項(xiàng)研究揭示了癌癥免疫與自身免疫之間的“機(jī)械性權(quán)衡”，為理解自身免疫病的起源提供了全新框架，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)更安全的免疫療法提供了思路。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10278-0

制版人：十一

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