Nature Commun | 浙江大學張巖/沈清雅團隊破解阿撲林受體動態轉換之謎

G蛋白偶聯受體（GPCR）是細胞膜上的信號接收器，調控著人體幾乎所有的生理過程。其中，A類GPCR長期以來被認為主要以單體形式發揮作用，但越來越多的證據表明，它們也能形成二聚體甚至寡聚體。然而，這些不同組裝形式之間能否相互轉換、如何轉換，以及這種轉換對信號傳導有何影響，一直是未解之謎。阿撲林受體（APLNR）作為心血管和肌肉功能的關鍵調控靶點，其單體與二聚體的動態關系尤其引人關注。

2026年4月3日，浙江大學醫學院張巖和沈清雅研究團隊在《Nature Communications》發表題為“Dynamic monomer-dimer transition in ligand-induced apelin receptor activation”的研究論文。該團隊通過解析12種不同狀態下的APLNR冷凍電鏡結構，揭示了配體誘導下該受體從二聚體到單體的動態轉變過程。

研究者首先獲得了APLNR在無G蛋白狀態下的多種高分辨率結構。他們發現，在未激活狀態下，受體主要以二聚體形式存在。使用兩種不同激動劑——小分子AMG986和納米抗體JN241-9——分別處理受體后，二聚體表現出不同的構象特征。其中，AMG986能夠誘導二聚體中一個亞基（稱為protB）的第六跨膜螺旋向外移動，同時第八螺旋向內彎曲，呈現出類似激活狀態的構象。而JN241-9雖然也能結合受體，但無法單獨觸發這種激活樣構象變化，其結合的三種二聚體構象僅在配體結合姿態上有所差異，受體核心區仍保持非活性狀態。

進一步對比配體結合口袋發現，AMG986比JN241-9插入得更深，更有效地推動了關鍵殘基F782·?3、W261?·??和Y299?·?3的構象重排，這解釋了為何AMG986能獨立誘導二聚體中一個亞基的激活。從非活性態到AMG986結合的部分激活態，protB逐漸遠離其搭檔protA，二者之間的距離明顯增大，暗示二聚體已出現解離傾向。

當引入G蛋白后，研究者觀察到戲劇性的轉變：冷凍電鏡數據處理顯示，無G蛋白時二聚體顆粒占絕對優勢（例如JN241-9樣品中二聚體與單體比例約為5:1），而加入G蛋白后，單體-G蛋白復合物的比例遠超二聚體-G蛋白復合物（JN241-9誘導的單體復合物與二聚體復合物比例約為13:1，AMG986則高達18:1）。結構比對表明，單體與G蛋白的相互作用面積（1213平方埃）顯著大于二聚體中單個亞基與G蛋白的接觸面積（917.7平方埃），說明單體與G蛋白的結合更為穩定。更重要的是，當G蛋白結合到其中一個亞基時，會與另一亞基產生空間位阻，從而強制推動二聚體解離。

有趣的是，研究者仍捕獲到少量二聚體-G蛋白復合物。在這些結構中，G蛋白整體發生了約5.7度的旋轉以適應另一亞基的存在。膽固醇分子在二聚體界面處像“膠水”一樣聚集，但在G蛋白結合后，膽固醇與亞基的接觸面積從2031平方埃減少至1750平方埃，進一步印證了解離趨勢。此外，動力學實驗顯示，破壞二聚體形成的突變體（F101A）在激活初期的cAMP信號響應強于野生型，但隨著時間推移兩者趨同，說明大多數二聚體在激活過程中確實轉變為單體。

最后，研究者總結出APLNR單體與二聚體動態轉換的全景圖：無G蛋白時，受體以二聚體為主，配體結合可誘導不同程度的預解離；G蛋白偶聯則通過空間位阻和能量壁壘促使二聚體解離，形成更穩定的單體-G蛋白復合物。不同配體因結合深度和作用方式差異，導致二聚體解離程度不同——高活性、深插入的AMG986比JN241-9更傾向于促進單體形成。值得注意的是，單體形式表現出更強的β-arrestin信號活性，而該信號通路與心肌肥厚副作用相關，這為設計更安全的偏向性藥物提供了結構指引。