【反應匯總】糖苷化反應小結

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糖類化合物廣泛存在于天然產物中，糖類化合物在幾乎所有細胞活動中都發揮著重要作用，同時也是很多藥物活性成分的重要基團。經典糖苷化反應，通常通過激活不穩定的糖基供體以形成更具親電性的中間體（如氧碳鎓或其等價物）開始，隨后被親核試劑（受體）捕獲得到糖苷產物，這類糖苷化反應通常需要加入強酸活化試劑。近年來，化學家們發展了很多優秀策略克服以上困難，如上海有機所俞飚院士課題組發展的金催化糖苷化反應、哈佛大學Jacobsen課題組發展的雙脲催化糖苷化等。另外也有一些更加溫和與綠色條件，避免使用敏感試劑、不穩定底物或貴（金屬）催化劑的糖基化方法，其中非常有潛力的就是光誘導的糖苷化反應，如近期，四川大學鈕大文團隊就報道了一仲光誘導的烯丙基糖基砜作為糖基供體自由基活化實現溫和且立體收斂的1,2-順式糖基化反應。通過化學家的不斷努力，各種新的方法被開發出來，為傳統方法不能實現或者需要苛刻條件來進行的轉化提供了新的思路。

一、

醛糖或酮糖與醇在酸(H2SO4, HCl)催化下反應，生成糖苷。此反應由德國化學家赫爾曼·埃米爾·費歇爾在1893～1895年期間發現。一般反應是以醇為溶劑，反應為平衡反應，產物是多種異構體的混合物，包括環元數不同、端基異構產物以及少量鏈型糖，另外分子量較大的固體狀態的醇不適合利用此反應進行糖苷化，因此在合成中應用范圍受到限制。以己糖為原料時，反應時間較短時主要生成呋喃糖，反應時間較長時則主要產生吡喃糖。長時間反應也會使產物轉變為熱力學上更為穩定的α-端基異構體。

1879年A. Michael第一次報道了合成糖苷的反應，2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基氯和4-甲氧基苯酚的鉀鹽在乙醇中反應，生成相應的β-D-O-苯基葡萄糖。但是乙酰基在強堿性條件下會發生水解，因此此條件只能用于制備芳香基葡萄糖，否則乙酰基會遭到破壞。二十年后，在1901年，W. Koenigs和E. Knorr改進了此反應，他們將四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴與過量的碳酸銀在甲醇中反應得到了相應的β-D-O-甲基葡萄糖，而且乙酰基都完整保留。通過糖基鹵化物和醇或酚在重金屬鹽或路易斯酸存在下制備烷基和芳基-O-糖苷的反應被稱為Koenigs-Knorr糖苷化反應。

用常規的方法（如Koenigs-Knorr糖苷化反應，硫代糖苷等等），從位阻較大的糖或活性較低的糖制備糖苷是很困難的。直到1989年，D.Kahne及其課題組發現了一種新的制備糖苷的方法，他們將糖基亞砜和三氟甲磺酸酐溶于甲苯中，降至低溫，加入一些親核試劑（如醇，酚或胺）的甲苯溶液，反應得到相應的O-或N-糖苷。可以在沒有鄰基參與的情況下可以得到α-立體選擇性的產物或在沒有化學助劑的情況下得到β-立體選擇性的產物。通過活化的糖基亞砜制備高立體選擇性的O-, S-,或N-糖苷的反應被稱為Kahne糖苷化反應(亞砜法)。

在路易斯催化下糖的三氯乙酰亞胺酯對醇或酚進行糖苷化的反應。

20 08年，上海有機所俞飚（）課題組報道了一種新型的糖苷化方法，在Au(Ⅰ)絡合物（如Ph3PAuOTf、Ph3PAuNTf2）催化下，以糖基鄰炔基苯甲酸酯為給體進行糖苷化反應。這種新型的糖基化合成方法被大家稱作俞氏糖苷化反應（Yu Glycosylation）

在Lewis酸催化下O-取代的烯糖衍生物通過烯丙位重排與O-, S-, C- N-, P-和鹵代親核試劑反應得到2,3-不飽和糖苷類化合物的反應。

鈀催化下 親核試劑（如活性亞甲基化合物，烯醇化合物，胺和酚）對烯丙基化合物（如乙酸烯丙酯和烯丙基溴）親核取代進行烯丙基化的反應 。對于特殊結構也可以進行糖苷化反應。

八、

在Lewis酸催化下，酰基保護的糖和硅基保護的嘧啶，嘌呤或其他堿性雜環進行N-糖苷化反應得到核苷的反應。此反應是的擴展，也被稱為Silyl-Hilbert-Johnson反應。

酰基保護的糖基鹵代物和2,4-二烷氧基嘧啶進行糖苷化反應制備嘧啶核苷的反應。

九、其他

【X一MOL資訊】

江西師范大學國家糖工程中心的孫建松研究團隊發展了一種新型的糖基鄰炔基酚醚給體，即MPEP給體，并將其成功應用于“潛在-活化”及“一鍋法”等糖類化合物的合成策略之中，實現了糖類化合物的高效合成。

由于糖基炔基酚醚類化合物活性低，而作為糖苷化給體要求該類化合物具有較高的反應活性，因此要確立新型的糖基鄰炔基酚醚類給體，需對離去基及相應的促進劑體系進行系統篩選，最終確立了理想的離去基為鄰對甲氧基苯炔基酚基，即MPEP，而相應的促進劑體系為TMSOTf/NIS。給體可以通過先在糖的異頭位引入鄰碘苯酚變成潛在給體（IP）然后經過Sonogashira反應變成活化給體兩步而高效獲得。

【J. Am. Chem. Soc.,2017, 139, 1273-12744】

華東師范大學姜雪峰課題組再次運用硫化學的“面具效應”解決問題：通過糖烯在鈀催化劑作用下的互變異構，接受面具硫鹽的背面進攻實現過渡金屬的抗毒化氧化加成，生成的烯丙基配合物快速還原消除，便可高選擇性獲得α-硫代糖苷（圖4）。

【 Org. Lett.2021, 23, 9053–9057】

四川大學鈕大文教授團隊和UCLA的Houk教授團隊合作在Nat. Chem.上報道了一種不使用金屬、強（路易斯）酸、復雜催化劑或不穩定底物，光誘導下， 烯丙基糖基砜 作為 糖基供 體 自由基活化實現溫和且立體收斂的 1,2-順式糖基化策略。

【Nat. Chem.,2022, DOI: 10.1038/s41557-022-00918-z】

2017年，Crich課題組報道了一種利用氧苷供體的O-糖苷化反應，利用Ir[dF(CF3)ppy]2[d(CF3)bpy]PF6為光催化劑, 采用藍色 LED 作為光源, 反應條件溫和, 底物適用性好。

【Org. Lett.2017, 19, 2402】

2010 年, Gagné 課題組報道了首例可見光誘導的 C-糖苷化反應。利用 Ru(bpy)3(BF4)2作為光催化劑,，N,N-二異丙基乙胺為還原劑,，漢斯酯為氫源, 在 14 W 熒光燈照射下實現了溴苷與烯烴的還原偶聯反應。該反應在室溫下進行, 條件溫和, 底物適應性廣, 立體選擇性好

【Angew. Chem., Int. Ed.2010, 49, 7274】

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