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前言

腸道不僅是食物消化的場所，也是人體免疫的重要調(diào)節(jié)中心。腸道微生物能夠通過分泌多種物質(zhì)影響免疫細(xì)胞活性，從而調(diào)節(jié)身體對疾病的防御能力。

在癌癥領(lǐng)域，腸道菌群與腫瘤免疫微環(huán)境之間的關(guān)系正在成為關(guān)鍵研究方向。

中國科學(xué)院微生物研究所王軍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌中存在一類特殊蛋白——含細(xì)胞因子保守結(jié)構(gòu)域的免疫調(diào)節(jié)蛋白（CMCPs）。

這些蛋白能夠直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并在結(jié)直腸癌患者與健康個(gè)體腸道中呈現(xiàn)差異富集。研究提示，這些蛋白可能在維持免疫平衡和抗腫瘤防御中發(fā)揮重要作用。

01CMCPs在健康人和癌癥患者中的差異

王軍團(tuán)隊(duì)分析了超過三億條腸道細(xì)菌基因序列，篩選出超過15000種含有免疫調(diào)節(jié)功能的蛋白，涉及約2700種菌株。

其中，一類調(diào)節(jié)免疫活性的蛋白最為常見，出現(xiàn)在902個(gè)菌株中，占比約44%。這些CMCPs在結(jié)構(gòu)上與人體相關(guān)蛋白有一定相似性，部分保留完整功能域。

團(tuán)隊(duì)對306名結(jié)直腸癌患者和316名健康個(gè)體的腸道宏基因組進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，這些調(diào)節(jié)免疫的蛋白在健康個(gè)體腸道中普遍富集，而在癌癥患者中某些蛋白顯著增加。

▲細(xì)菌基因組中CMCP的發(fā)現(xiàn)與分布。

平均來看，這些蛋白與人體對應(yīng)蛋白的相似性約三分之一，其中白細(xì)胞介素1的相似性最高達(dá)到五成以上。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，不同蛋白在不同人群中的豐度差異明顯，提示腸道微生物群不僅在整體數(shù)量上存在差異，還在功能層面表現(xiàn)出調(diào)控免疫系統(tǒng)的多樣性。

這些數(shù)據(jù)表明，CMCPs在維持免疫穩(wěn)態(tài)和防御腫瘤中可能發(fā)揮重要作用，其缺失或減少可能與疾病發(fā)展密切相關(guān)。

02工程菌遞送CMCPs抑制腫瘤

為了驗(yàn)證CMCPs的抗腫瘤功能，王軍團(tuán)隊(duì)將特定蛋白導(dǎo)入益生菌，使其能夠在腸道腫瘤環(huán)境中釋放。

在攜帶Apc基因突變的小鼠模型中，通過定期灌胃并誘導(dǎo)菌體裂解，實(shí)驗(yàn)組小鼠體重保持穩(wěn)定，腫瘤數(shù)量和總體積明顯低于對照組。

免疫分析顯示，腫瘤核心和周圍區(qū)域的免疫細(xì)胞數(shù)量顯著增加，活性增強(qiáng)。蛋白組在腫瘤邊緣聚集大量活躍免疫細(xì)胞，同時(shí)還增加了其他輔助免疫細(xì)胞浸潤。

進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，這些蛋白在不同部位對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)存在差異，能夠針對腫瘤核心和邊緣同時(shí)發(fā)揮作用，從而提升整體抗腫瘤效果。

▲CRC相關(guān)CMCP的出現(xiàn)、富集及結(jié)構(gòu)比較。

實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，工程菌在腫瘤區(qū)域成功釋放了功能性CMCPs，作用集中在腫瘤組織，減少對正常組織的影響。

這表明，通過工程菌遞送特定蛋白可以精準(zhǔn)激活腫瘤局部免疫，并增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的整體響應(yīng)。

03體外免疫實(shí)驗(yàn)及作用機(jī)制

在體外實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)將調(diào)節(jié)免疫的蛋白純化后，處理小鼠脾免疫細(xì)胞、骨髓來源巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。

結(jié)果顯示，這些CMCPs能夠顯著提高多種關(guān)鍵免疫信號分子的分泌，尤其對T細(xì)胞活化效果明顯。在人體外周血單核細(xì)胞中也觀察到類似免疫激活效果。

機(jī)制分析表明，這些CMCPs不依賴經(jīng)典受體，而是通過特定或間接途徑調(diào)控免疫。

▲EcN遞送的CMCPs調(diào)節(jié)Apcmin/+小鼠的腫瘤發(fā)育。

部分蛋白在不同免疫細(xì)胞中的作用呈現(xiàn)上下文依賴性，既能增強(qiáng)免疫活性，也能防止免疫細(xì)胞過度活化。

進(jìn)一步分析顯示，這些蛋白能夠上調(diào)適應(yīng)性免疫相關(guān)通路，同時(shí)抑制腫瘤代謝相關(guān)通路，從多個(gè)角度增強(qiáng)抗癌效果。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，CMCPs在免疫細(xì)胞間還可能促進(jìn)信號協(xié)同，使免疫反應(yīng)更平衡、更有效。

04CMCPs的臨床與科研價(jià)值

研究顯示，腸道菌群天然存在的CMCPs能夠調(diào)控免疫系統(tǒng)，并在工程菌輔助下實(shí)現(xiàn)靶向抗腫瘤。

動物實(shí)驗(yàn)表明，這些蛋白在腫瘤局部遞送后，顯著增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，同時(shí)減少腫瘤負(fù)荷，為抗腫瘤免疫提供明確證據(jù)。

這一發(fā)現(xiàn)拓展了腸道菌群在免疫調(diào)控中的作用認(rèn)知，也為將菌群作為藥物遞送平臺提供新思路。

未來，這類CMCPs有望與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、局部化的抗腫瘤治療，提高療效和臨床可行性。

注明 參考文獻(xiàn)

Identifying Cytokine Motif-Containing, Immunomodulatory Bacterial Proteins in Human Gut Microbiome

Ziyu Wang , Siqi Guo , Jun Wang……

DOI: 10.1002/advs.202520332

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